Укр мова 5 клас 2018: Решебник Українська мова 5 клас Заболотний 2018. ГДЗ

Українська мова

Українська література

Історія

Англійська мова

Німецька мова

Французька мова

Зарубіжна література

Математика

Природознавство

Основи здоров’я

• «Основи здоров’я. 5 клас» Бех, І. Д.; Воронцова, Т. В.; Пономаренко, В. С.; Страшко, С. В. (2018)
• «Основи здоров’я. 5 клас» Бойченко, Т. Є.; Василенко, С. В.; Гущина, Н. І.; Василашко, І. П.; Коваль, Н. С.; Гурська, О. К. (2018)

Мови національних меншин

• «Болгарська мова для закладів загальної середньої освіти з навчанням українською мовою. 5 клас» Терзі, В. М. (2018)
• «Гагаузька мова для закладів загальної середньої освіти з навчанням українською мовою. 5 клас» Бужилова, В. М.; Курогло, Н. І.; Кіор, І. Ф. (2018)
• «Російська мова (5-й рік навчання) для закладів загальної середньої освіти з навчанням українською мовою. 5 клас» Давидюк, Л. В. (2018)
• «Польська мова (1-й рік навчання) для закладів загальної середньої освіти з навчанням українською мовою. 5 клас» Біленька-Свистович, Л. В.; Ковалевський, Є.; Ярмолюк, М. О. (2018)
• «Російська мова (1-й рік навчання) для закладів загальної середньої освіти з навчанням українською мовою. 5 клас» Корсаков, В. О. (2018)
• «Російська мова (1-й рік навчання) для закладів загальної середньої освіти з навчанням українською мовою. 5 клас» Полякова, Т. М.; Самонова, О. І. (2018)

Українська мова для шкіл нацменшин

• «Українська мова» підручник для 5 класу закладів загальної середньої освіти з навчанням угорською мовою  Шумицька, Г.В.; Гнаткович, Т. Д.; Ківеджій, О. В.; Лукач, А. Ю.; Борисова, Є, Е. (2018)
• «Українська мова» підручник для 5 класу закладів загальної середньої освіти з навчанням російською мовою Заболотний, О. В.; Заболотний, В. В. (2018)
• «Українська мова» підручник для 5 класу закладів загальної середньої освіти з навчанням польською мовою Тушніцка, Н. М.; Пилип, М. Б. (2018)
• «Українська мова» підручник для 5 класу закладів загальної середньої освіти з навчанням молдовською мовою Свінтковська, С. А.; Гашибаязова, О. В.; Пасат, О. О. (2018)

Підручники для шкіл нацменшин

Освіта.ua
05.09.2018

ГДЗ по украинскому языку 5 класс Ермоленко, Сычева Решебник

На первый взгляд вопрос о том, зачем в нашу эпоху технологий людям учить условную пунктуацию или те же падежи, кажется логичным, поскольку машина сама поставит знаки там, где надо, и подскажет, как корректно просклонять слово. Ученые уже создали нейросети, которые могут писать целые тексты, а ведь на это порой не способны даже некоторые люди. Однако же знать, что, почему и как ты говоришь, каждый должен сам для себя. Компьютеры рассматривают язык в качестве инструмента общения, но для украиноговорящего человека он является чем-то большим: и историей, и традициями, и менталитетом – в общем, душой народа. Он увлекателен ровно в той же степени, как и сложен. Не зря его требуется сдавать на всех выпускных экзаменах. Дабы помочь вашему чаду в совершенстве познать родную речь, опытными методистами было создано данное онлайн-пособие, составленное к исходному учебнику и выпущенное издательством «Грамота».

Что дает онлайн-решебник по УЯ за 5 класс Ермоленко

Содержание ГДЗ аналогично тому порядку тем, что представлен в оригинальном издании. Оно включает в себя ответы к 583-м номерам. Программа пятого года обучения в школе предлагает детям углубиться в изучение фонетики и орфографии, улучшить литературное произношение и разобраться с базовыми понятиями синтаксиса. Онлайн-книга состоит из десяти разделов, каждый из которых, в свою очередь, обладает перечнем тем. В их числе:

1. Язык – бессмертное народное сокровище.
2. Особенности построения текстов-рассуждений.
3. Виды предложений по цели высказывания и интонации.
4. Существительные-антонимы и существительные-синонимы.
5. Изменение прилагательных по родам и числам.
6. Количественные и порядковые числительные.
7. Употребление личных местоимений.
8. Правописание наиболее употребительных наречий и т. д.

Тематика УМК весьма разнообразна. На уроках пятиклассникам предстоит написать не одно сочинение, составить план и произведение на основе впечатлений от экскурсии. Они будут анализировать деформированный текст, определять главную идею и мысль автора, а также подробнее обсудят лексику и морфемику.

Преимущества ГДЗ по украинскому языку для 5 класса Ермоленко, Сычева

Одним из важнейших плюсов онлайн-справочника считается его доступность каждому пользователю. На портале он размещен бесплатно, и весь его объем может быть использован любым желающим круглые сутки. Сайт грузиться одинаково быстро на смартфонах, ноутбуках и планшетах, поэтому, чтобы воспользоваться им вне дома или непосредственно перед занятием, достаточно иметь под рукой гаджет с выходом в интернет. Кроме того, у задачника существуют и другие достоинства:

• оформление примеров согласно всем государственным образовательным стандартам;
• удобная навигация по таблице;
• элементарный интерфейс.

Українська мова 5 клас Заболотний 2018

Українська мова. 5 клас. Підручник для закладів загальної середньої освіти.

• Автор: О.В.Заболотний, В.В.Заболотний
• Видавництво: «Генеза»
• Рік видання: 2018
• Сторінок: 208
• Формат файлу: pdf

Дорогі п’ятикласники!

Запрошуємо вас у чарівний світ українського слова. А допоможе мандрувати стежками рідної мови надійний путівник усіх школярів — підручник. Однак, подорожуючи, пам’ятайте, що ви ще й дослідники. Тому «підкорення» кожного параграфа бажано розпочинати зі вступної вправи, у якій потрібно дослідити певне мовне явище й самостійно зробити висновок, тобто невелике відкриття. Потім слід уважно прочитати правило, спробувати його осмислити, переказати. Після цього можна переходити до виконання тренувальних вправ, які не лише допоможуть засвоїти тему, а й розкажуть багато про людські стосунки, народні традиції, навколишній світ.

Вправи з позначками «Поспілкуйтеся», «Попрацюйте в парах», «Чому так?», конкурси, а також опорні малюнки, веселі вікторини, різноманітні життєві ситуації зроблять подорож стежками рідної мови цікавою та захоплюючою.

Словничок синонімів, уміщений наприкінці підручника, допоможе вам збагатити лексичний запас, а словничок наголосів — засвоїти правильне наголошування деяких слів. Під час виконання багатьох вправ варто користуватися й орфографічним і тлумачним словниками, тому потрібно мати їх удома.

А тим, хто хоче знати більше, радимо у вільну хвилинку звертатися до спеціальних розділів путівника — «Моя сторінка» та «Культура мовлення». Тут міститься корисна й цікава інформація про мову, а також ігри, скоромовки, жарти.

Отож, друзі, вирушаймо в путь! Попереду — нові відкриття.

▶▷▶▷ гдз матем 5 класс заболотный

гдз матем 5 класс заболотный — ГДЗ Українська мова Заболотний 5 клас 2018 gdzonlinenet98-ukrayinska-mova-zabolotniy- 5 Cached Готові домашні завдання ( ГДЗ ) до підручника Українська мова 5 клас, автори: Заболотний О В, Заболотний В В Відповіді за новою програмою, 2018 рік Решебник (ГДЗ) Українська мова 5 класс ОВ Заболотний 2013 vshkolecom 5 -klassreshebnikiukrayinska-mova Cached ГДЗ Українська мова за 5 класс ОВ Заболотний (2013) помогает не только ученикам, но их родителям, которым теперь гораздо проще и легче проверять домашние задания своих детей Учебники (підручники) и ГДЗ — скачать, ответы онлайн 4bookorg Cached ГДЗ онлайн на телефоне и планшете Качественные решебники На сайте представлены школьные учебники (підручники), онлайн учебники, готовые домашние задания ( ГДЗ ), решебники, рефераты, сочинения, биографии и много ГДЗ по математике 5 класс Мерзляк учебник ответы yagdzcom 5 -klassmatematika- 5 gdz-po-matematike Cached ГДЗ решебник зеленый учебник Математика 5 класс А Г Мерзляка, В Б Полонского, М С Якира ГДЗ (ответы) Українська мова 5 клас Заболотний Відповіді к 4bookorggdz-reshebniki-ukraina 5 -klass854-gdz Cached ГДЗ (ответы) Українська мова 5 клас Заболотний Відповіді до підручника онлайн ГДЗ, решебники и учебники онлайн Вшколе vshkolecom Cached На нашем портале вы cможете найти ГДЗ для любого класса Только качественные учебники и решебники гдз 5 клас — gdzonlinenet gdzonlinenet 5 _klas Cached ГДЗ 5 клас Шкільна програма постійно ускладнюється І якщо хоча б десятиліття тому батьки могли надати своїм дітям-школярам хоча б деяку допомогу в ході виконання завдань з рідної та іноземної мовами, а також ГДЗ Українська мова 5 клас Заболотний — відповіді онлайн ukrdzinuaukrayinska-mova- 5 -klas-zabolotniy Cached Відповіді, ГДЗ Українська мова 5 клас Заболотний — готові домашні завдання читати онлайн безкоштовно ГДЗ Українська мова 5 клас — egdznet egdznet 5 -klas-ukrajinska-mova-o-v-zabolotnyj-v Cached ГДЗ Українська мова 5 клас Заболотний представлені для перегляду по сторінкам Щоб знайти необхідну відповідь, користуйтесь навігацією по сторінкам ГДЗ по Математике 5 класс — gdz-putinafun gdz-putinafunklass- 5 matematika Cached Быстро повторить параграф прошедших лет, и закрепить его для дальнейшего изучения основ поможет решебник по математике 5 класс ГДЗ содержит ответы на все упражнения школьного курса Promotional Results For You Free Download Mozilla Firefox Web Browser wwwmozillaorg Download Firefox — the faster, smarter, easier way to browse the web and all of Also Try гдз матем 5 класс заболотный 2018 год гдз матем 5 класс заболотный гдз гдз матем 5 класс заболотный 2018 гдз матем 5 класс истер 2018 1 2 3 4 5 Next 10,000

• Контрольная работа 4 к учебнику Математика, 5 класс Н.Я. Виленкин. Решите с помощью уравнения задачу
• : На трех одинаковых клумбах и вдоль дорожек парка высадили 46 кустов роз. Chast,: -O, https:imgur.comav53X4 Gdzometr ukrainskii iazyk 9 klass zabolotnyi,: -PPP, https:imgur.comaxneld Ruki solista 7
• comav53X4 Gdzometr ukrainskii iazyk 9 klass zabolotnyi,: -PPP, https:imgur.comaxneld Ruki solista 7 klass igrat besplatno, dgoy, https:imgur.coma… …iazyk 8 klass razumovskaia 2012, mmku, https:imgur.comantirQ Gdz po algebre 10 klass kolmogorov 1990, mizqmb, https:imgur.comaGbrf9 Gdz po angliiskomu iazyku 8 klass… Практикум (Jewel) 200,00 Компакт-диск Математика абитуриенту 2.0 (Jewel) 150,00 Компакт-диск Математика 5-6 класc. Matematik7.ru matematika-27may-otvety2015.ru matematika-5-iyunya.ru matematika-5-klass-zubareva.ru matematika-5.ru matematika-6-klass-vilenkin.ru matematika-blog.ru matematika-c1.ru matematika… …Gdz rabochaia tetrad po khimii 9 klass rudzitis, vnfibs, https:imgur.comaa6pKU Gdz olimpiady, 003, https:imgur.coma8nd1S Gdz reshebnik po ukrainskomu iazyku 5 klass zabolotnyi…

: -PPP

003

• 2018 рік Решебник (ГДЗ) Українська мова 5 класс ОВ Заболотний 2013 vshkolecom 5 -klassreshebnikiukrayinska-mova Cached ГДЗ Українська мова за 5 класс ОВ Заболотний (2013) помогает не только ученикам
• Заболотний В В Відповіді за новою програмою
• М С Якира ГДЗ (ответы) Українська мова 5 клас Заболотний Відповіді к 4bookorggdz-reshebniki-ukraina 5 -klass854-gdz Cached ГДЗ (ответы) Українська мова 5 клас Заболотний Відповіді до підручника онлайн ГДЗ

Нажмите здесь , если переадресация не будет выполнена в течение нескольких секунд гдз матем класс заболотный Поиск в Все Картинки Ещё Видео Новости Покупки Карты Книги Все продукты ГДЗ класс ответы відповіді на BOOK к учебникам и gdz reshebniki klas Решебник Математика клас Тарасенкова ГДЗ Решебник Українська мова клас Заболотний ГДЗ Картинки по запросу гдз матем класс заболотный ГДЗ по украинскому языку для класса Заболотний ОВ https gdz putinarupo klass zabolotn Тут отличные гдз по украинскому языку для класса , Заболотний ОВ, Заболотний ВВ от Путина Очень ГДЗ по Украинскому языку за класс Заболотний ОВ gdz klass Подробный решебник ГДЗ по Украинскому языку для класса , Авторы учебника Заболотний ОВ, ГДЗ Список решебников за класс НеЗадалиру gdz spisokreshebniko ГДЗ, Решебник Математика класс Бунимович ЕА Дорофеев ГВ ГДЗ, Решебник по Математике для класса Решебник Українська мова клас , ОВ Заболотний , ВВ Заболотний ГДЗ по Украинскому языку за класс новые решебники с gdz yazyk klass Готовые домашние задания по украинскому языку за класс собрано Украинский язык класс Заболотный Украинский язык Решебник по украинскому языку класс gdz ukrainskij klas Самые подробные решения и гдз по украинскому языку для класса на Украинский язык класс Заболотный ГДЗ класс онлайн Решебники для го класса Моя Школа obozrevatelcom gdz kla Правильные решебники и ответы для учебников класса Самая ГДЗ Математика В В Заболотный и др гдз класс украинскому языку adlerhudozhkaru gdz klass авг гдз класс украинскому языку Решебник ГДЗ Українська мова класс ОВ Заболотний Тебе поможет nafun ГДЗ по украинскому языку класс робочим Решебник Математика клас Тарасенкова ГДЗ по гдз укр мова класс заболотний для русских школ wwwbroadviewlibraryorg gdz ukr янв гдз укр мова класс заболотний для русских школ язык Математика Русский язык Буквар Читання ГДЗ класс Картинки по запросу гдз укр мова класс заболотний для PDF Решебник по укр яз класс заболотный WordPresscom май ГДЗ ответы , решебник Укранська мова клас Заболотний ГДЗ укр язык кл Заболотный ГДЗ Математика класс catalogtelecom янв Решебник ГДЗ Українська мова класс Заболотний , О Все готовые задания учебника ГДЗ по математике класс , ответы и решебники https gdz plusme klass matematik a На GDZplusru вы можете скачать ГДЗ по математике за класс всех авторов абсолютно бесплатно в онлайн Гдз по математике класс wordhelpsuperwebid gdz po Гдз по математике класс победителей рамках конференции StrartupVillageв Заболотний , О Заболотний клас Английский язык Химия Физика Биология Українська ГДЗ Українська мова О В Заболотного , В В Заболотного pinterestru ГДЗ Українська мова О В Заболотного , В В Заболотного клас Решебник математика класс Решебник Русский язык класс Разумовская Домашнее Задание, Литература, Ребенок Гдз класс украинский язык заболотний решебник по sushiofferarchideliveryru gdz klass Изменение результативного по математика класс мордкович за счет фактора в; Изменение Содержание класса украинский язык заболотний книги и учебники по биологии ГДЗ по Украинскому языку, решебник и ответы онлайн https gdz ruukrainskiy_yazik ГДЗ Спиши готовые домашние задания по Украинский язык, решебник и ответы онлайн на GDZ RU класс Математика Английский язык Русский язык Украинский язык класс Авторы Заболотный ОВ, Заболотный ВВ ГДЗ по математике класс eurokiorg gdz matematik Скачать гдз или решебник по математике класс в один клик гдз по укр мове класс заболотний вправа YouTube дек я роскажу и напишу как правильно написать впр удачи и хороших оценок myoutubecom ГДЗ готовые домашние задания Гдз клас заболотний kopeckanichesitesnl gdz klas Математическая запись, гдз клас заболотний участников, получивших одного ЗНО и ДПА, ЗНО ВНО по математике Тест складається з завдань різних форм Определите по графикам Site Map Page Математика класс Богданович М В reshebnikiuchebnikirusitemaphtml фев ГДЗ українська мова клас Заболотний спрощеня в групах приголосних ГДЗ українська мова для Гдз українська мова заболотний Готовые контрольные studentreferatblogspotcom_htm Гдз українська мова заболотний Гдз матем класс моро рабочая тетрадь Гдз англ яз класс баранова Гдз Гдз по укр яз класс заболотный ГДЗ Лотос lotosru klass gdz poukrjaz klass Мы попробовали, и у нас получилось разработать готовых решений по теме Гдз по укр яз класс заболотный Готовые домашние задания класс украинский язык submarinesmsahostingnetgotovie Готовые домашние задания класс украинский язык заболотный Богданова Web последняя михеева Гдз по математике класс бунимович Гдз по математике класса виленкина ГДЗ класс ПростоШкола ВКонтакте фев ПростоШкола, математика тарасенкова гдз клас роздил типи задач та способы йх Гдз клас українська мова ов заболотний впр ceramicsofukraineru ГДЗ Математика клас стер Готов домашн завдання гдз з математики для класу, автор стер ОС Укра нська Красноярск Украинська мова класс заболотный гдз iesenhostingernetve?z класс ФГОС рец Похожие на Математика класс Контрольные работы ФГОС Если вы обнаружили ошибку Гдз укр мова класс заболотный melekesnofeeshostcom?z Гдз укр мова класс заболотный месяца назад Воспитания образования Размножение с Веселая игра по математике ,развивает навыки устного счета у детей и взрослых Лебедева Скачать математика класс укр гдз aztservisru matematik a klass ukr Ответы ГДЗ решебник Математика клас Тарасенкова Відповіді до Автор Заболотний В ГДЗ класс Тарасенкова представлены не только ответы на клсас, но и алгоритмы решений Вшколе ГДЗ , решебники и учебники онлайн На нашем портале вы cможете найти ГДЗ для любого класса Только качественные учебники и решебники Гугл гдз по математике класс wwwbioverrugugl gdz po matemati Гугл гдз по математике класс страниц Формат Pdf Відповіді решебник Українська мова клас Заболотний Красноярск Гдз по математике класс мерзляк opcom hanamiclubopcom gdz po янв Гдз по математике класс мерзляк Известно, что один ГДЗ по украинскому языку за класс О Заболотний поможет вам, если вы болели и пропустили уроки Чтобы ГДЗ Українська мова Заболотний клас https gdz onlinenetukrayinskamov Готові домашні завдання ГДЗ до підручника Українська мова клас , автори Заболотний О В, Заболотний В В Гдз укр мова класс заболотный геометрія бевз скачать livebaikanomsoftlxnet gdz ukrmo Гдз укр мова класс заболотный объекты содержащей отрезок взята точка Но некоторые мухи успевают ГДЗ Институт Хамбо Ламы Итигэлова etegelovru?dsdmap Алгебра начало анализа гдз Решебник по русскому языку класс класс заболотный Белорусский решебник по белорусскому языку класса по английскому языку класса спотлайт рабочая тетрадь Гдз математика ГДЗ Математика клас Відповіді та розвязання з gdz com matematik a klas Шукаєте ГДЗ Математика клас ? Вони знаходяться тут FreeGDZ Тільки правильні відповіді та розвязання до Украинский язык класс заболотний решебник ГДЗ https gdz geruукраинский_язык_ _ май Українська мова клас Заболотний гдз, готові домашні завдання, решебник, розвязані Гдз по физики класс касьянов Решебник математика класс истомина Гдз по Гдз для класс по украинскому языку заболотный partytexco gdz dlya klass po Гдз для класс по украинскому языку заболотный советы абитуриентам статьи готовые домашние задания гдз математика гдз алгебра гдз геометрия гдз физика гдз химия гдз гдз gdz pkruviewtopicphp?id авг гдз по математике класс математика виленкин гдз по гдз клас мова заболотний ГДЗ класс Українська мова В В Заболотний , О В registratorlegatoncomreshebnik Решебник класс украинская мова заболотний заболотний Содержание Решебник с Он был подготовлен к учебнику по математике за класс , авторы которого Зошит для контрольних Гдз по украинскому языку класс заболотный ctestminutru gdz pohtml Придбати Гдз Українська Мова Клас Заболотний рус Учебник Украинский язык класс Заболотный на Решебник українська мова класс заболотный Решебник klass reshebnik ДПА Збірник завдань Математика клас Освіта; ДПА Збірник диктантів Українська мова Читати ГДЗ Відповіді, решебник Українська мова клас Заболотний онлайн; Читати онлайн гдз українська мова клас ов заболотний Prakard prakardcomviewtopicphp? фев ru texthtml mjvefsimesinnet Гдз по математике класс мерзляк полонский якир год Украинская мова класс заболотный гдз решебник complectmru klass ukrainskajamova ГДЗ Українська мова класс Заболотний Издательство Генеза, Киев, год издания , язык обучения Русский, ГДЗ Ответы , решебник Українська мова класс Заболотний uwbegettech gdz klas авг клас ГДЗ Заболотний О В, Заболотний В В гдз математика класс тарасенкова гдз Готовые домашние задания кл gdz rusffruviewtopicphp?id авг гдз по математике класс математика виленкин гдз клас мова заболотний Готовые домашние задания математика класс мерзляк ihumykorydeqcitruspearcom?z Готовые домашние задания математика класс мерзляк рец Сказки рассказы Введите в соответствующие Решебник укр мова класс заболотный Математика класс мерзляк ГДЗ Решебник по Украинскому Языку для классов gdz workreshebnikukrainskijyazyik ГДЗ по Украинскому Языку класс класс Решебник по украинскому языку для класса Глазова, Кузнецов для класса Заболотный , Заболотный Авторы Заболотный , Заболотный Октябрьский Нефтяной Колледж им С И Кувыкина onkrbruindexphp? вс гдз друкован до пдручника математика клас тарасенкова гдз по укр мове клас заболотний Зошит з інформатики клас Морзе купити найкращі ціни bookletkacomzoshitz Зошит з інформатики клас Морзе являє собою вдале методичне доповнення до підручника Морзе НВ та інших Мы скрыли некоторые результаты, которые очень похожи на уже представленные выше Показать скрытые результаты В ответ на официальный запрос мы удалили некоторые результаты с этой страницы Вы можете ознакомиться с запросом на сайте LumenDatabaseorg Запросы, похожие на гдз матем класс заболотный гдз клас математика ответы на вопросы математика класс мерзляк гдз математика класс истер book гдз русский язык класс новая программа гдз клас математика мерзляк сборник по математике класс математика класс скачать book класс Войти Версия Поиска Мобильная Полная Конфиденциальность Условия Настройки Отзыв Справка

Контрольная работа 4 к учебнику Математика, 5 класс Н.Я. Виленкин. Решите с помощью уравнения задачу: На трех одинаковых клумбах и вдоль дорожек парка высадили 46 кустов роз. Chast,: -O, https:imgur.comav53X4 Gdzometr ukrainskii iazyk 9 klass zabolotnyi,: -PPP, https:imgur.comaxneld Ruki solista 7 klass igrat besplatno, dgoy, https:imgur.coma… …iazyk 8 klass razumovskaia 2012, mmku, https:imgur.comantirQ Gdz po algebre 10 klass kolmogorov 1990, mizqmb, https:imgur.comaGbrf9 Gdz po angliiskomu iazyku 8 klass… Практикум (Jewel) 200,00 Компакт-диск Математика абитуриенту 2.0 (Jewel) 150,00 Компакт-диск Математика 5-6 класc. Matematik7.ru matematika-27may-otvety2015.ru matematika-5-iyunya.ru matematika-5-klass-zubareva.ru matematika-5.ru matematika-6-klass-vilenkin.ru matematika-blog.ru matematika-c1.ru matematika… …Gdz rabochaia tetrad po khimii 9 klass rudzitis, vnfibs, https:imgur.comaa6pKU Gdz olimpiady, 003, https:imgur.coma8nd1S Gdz reshebnik po ukrainskomu iazyku 5 klass zabolotnyi…

Янник Гоццоли получил традиционный трофей Кап д’Агд

Шахматная столица

16-я Международная шахматная встреча Кап д’Агд проходила с 25 октября по 3 ноября. Более 800 игроков, из которых 45% были в возрасте до 20 лет, приняли участие в различных турнирах, организованных в Центре отдыха Коммунального центра социальных действий (CCAS) на Кап д’Агд.

«Cap d’Agde Trophy» был учрежден в 1994 году. Первый турнир представлял собой круговую систему (all-play-all), ограниченную для игроков до 25 лет, где победитель имел возможность встретиться с Анатолием Карповым в матче.Первый трофей был выигран Борисом Гельфандом, а в последующие годы — звездным составом:

На самом деле Магнус Карлсен участвовал дважды, в 2006 и 2008 годах, но не смог выиграть Трофей! Возможно, сейчас все было бы по-другому.

Со второго выпуска в 1996 году (в то время турнир проводился каждые два года) была введена новая формула — чемпионат проводился между 16 игроками с быстрым контролем времени. Эта формула не менялась 20 лет. После того, как Анатолий Карпов принимал участие во всех турнирах, в 2012 году турнир был переименован в «Карпов Трофи».

Мастер-класс Том 6: Анатолий Карпов

На этом DVD команда экспертов внимательно изучает секреты игр Карпова.В более чем 7 часах видео авторы исследуют четыре основных аспекта великолепной игры Карпова.

Анатолий Карпов

В 2018 году из-за отсутствия спонсоров организаторы изменили формат, сосредоточив свои усилия на Гран-при (высшая открытая секция). Были представлены представители 22 национальностей, в которых приняли участие 50 титулованных игроков, в том числе 23 гроссмейстера и 14 международных тренеров. Уникальный турнир, когда дело доходит до атмосферы: просто просмотрите подборку фотографий внизу этой статьи и в галерее выше.

Общественный центр социальных действий на Кап д’Агд

В этом выпуске прошло четыре классических турнира:

• Le Grand Prix , для игроков с рейтингом выше 1950. Турнир выиграл французский гроссмейстер Янник Гоццоли (7½ / 9), затем Жюль Муссар (7/9), также из Франции, и украинский гроссмейстер. Мартын Кравцвив (7/9). Более подробная таблица результатов представлена ​​в конце отчета.
• Le Tournoi du Cavalier , для игроков с рейтингом 1650–2000.Жюльен Жеан, Натан Готье и Хуги Пиар финишировали на первых трех местах.
• Le Tournoi de l’Avenir , для игроков с рейтингом до 1700. Лучшие финишировали Рабах Бенбеллил, Шарль-Анри Албуи и Мишель Аркуза.
• L’Open «Fil Rouge» , для игроков без рейтинга и до 1700 человек без официального членства клуба. Победителями стали Ален Шермессер, Жиль Гард и Поль Бедросян.

Жюль Муссар набрал 7 очков

GM Мартын Кравцив, из Украины, игрок с наивысшим рейтингом в турнире

Церемония закрытия

Mega Database 2018

«Mega» — это база данных, которая нужна каждому серьезному шахматисту.База данных содержит 7,1 миллиона игр с 1500 по 2017 год, в высшем стандарте качества, с полным анализом и полной классификацией.

Помимо классических турниров 90 + 30, состоялся турнир по быстрым шахматам и VIP-блиц, в которых участвовало большинство игроков с более высоким рейтингом. Результатов:

Утренний рапид

1. Владимир Онищук (УКР) 7/8
2. Младен Палац (CRO) 6,5 / 8
3. Сергей Федорчук (УКР) 6,5 / 8

VIP блиц турнир

1. Янник Гоццоли (Франция) 7,5 / 9
2. Жюль Муссар (Франция) 7/9
3. Кристиан Бауэр (Франция) 6,5 / 9

Гроссмейстер Владимир Онищук выиграл рапид

Самой красивой партией турнира стала победа Сергея Федорчука над Арутюном Барсегяном.Наслаждаться!

Еще несколько комбинаций, появившихся в ежедневном турнирном бюллетене (на французском языке):

Разное шоу каждую ночь — сеанс одновременной работы Ромена Эдуарда в понедельник

Игра с завязанными глазами от Кристиана Бауэра

… и оба гроссмейстера смотрят друг на друга в шоу с комментариями

Музыка и улыбки — традиция Кап д’Агд

Итоговое положение — Гран-при (20 лучших)

Классический французский — Основная линия

После 1.e4 e6 2.d4 d5 3. Nc3 Nf6 4. e5 Nfd7 5. f4 c5 6. Nf3 Nc6 7. Be3, автор подробно рассматривает дерзкий вариант с 7 … cxd4 8. Nd4 Qb6, а также более спокойные планы с 7 … cxd4 8. Nd4 Bc5 и основной вариант с 7 … a6 и b5.

Итоговое положение — Tournoi du Cavalier (топ 20)

Исправление 11 ноября : Жюль Муссар набрал 7 баллов, а не 7½, как первоначально заявлено.Таким образом, Гоццоли выиграл чисто первым, а не на тай-брейке.

Ссылки

Гражданские кураторы цифровой дезинформации

Государство, СМИ и гражданское общество в информационной войне

над Украиной:

Гражданские кураторы цифровой дезинформации

ЕВГЕНИЙ ГОЛОВЧЕНКО, МАРЕЙК ХАРТМАНН

AND REBECCA ADLER-NISSEN 9000 * 5000 эфир :  ()  – ; : . / ia / iiy

© Автор (ы) . Опубликовано Oxford University Press от имени Королевского международного института

Aairs.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution-

NonCommercial-NoDerivs (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/./), которая разрешает не-

коммерческое воспроизведение и распространение произведения на любом носителе при условии, что оригинальное произведение не было изменено

или преобразовано каким-либо образом, и что произведение правильно процитировано. По вопросам коммерческого повторного использования обращайтесь в журналы.

[email protected]

Цифровая дезинформация становится все более заметной темой в публичных и академических дебатах

.В  Всемирный экономический форум определил

онлайн-войн и дезинформации как один из десяти основных глобальных рисков. Использование

дезинформации, которая отличается от дезинформации тем, что является не только ложной, но и ложной как часть «целенаправленной попытки ввести в заблуждение, обмануть или сбить с толку» —

беспокоит западную аудиторию ». Особенно после кризиса на Украине

, который разразился в Кремле был обвинен в организации кампаний дезинформации

против правительства Украины и западных стран

с использованием онлайн-троллей и контролируемых государством интернет-ресурсов, таких как RT (ранее

, известный как Russia Today), Sputnik и Life News. Это привело к волне

контрдезинформационных мер на Западе для борьбы с тем, что рассматривается как угроза

*

Мы хотим поблагодарить Суне Леманн, Фредерика Георга Хьорта, Андерса Согаарда, Джейсона Рейдера, Джошуа А. Tucker,

Ричард Бонно, Фанни Мари Брендхольт Соренсен, Юнг Хван Ян, Бертель Тейлфельдт Хансен, Амелия Х.

Арсено, Федерико Ботта, Эмили Блаут, Стивен Ливингстон, Грегори Асмолов, Джон Кист, Йонсенас Гейл 9000, Джон Кист, Джон4 Гейл 9000 Полу Рёрену, Сергею Сановичу и Андерсу Вивелю за их полезные комментарии.Мы также хотели бы поблагодарить

участников презентаций в лаборатории социальных сетей и политического участия (SMaPP), конференции Sunbelt

(), Ежегодного собрания Датской ассоциации политических наук () и Ежегодный съезд Международной ассоциации исследований

() за их полезные комментарии. Наше исследование проводилось как

в рамках проекта «Цифровая дезинформация» (проект № CF-), финансируемого Carlsberg Foundation, и

DIPLOFACE, финансируемого ERC (проект №), оба режиссера Ребекка Адлер-Ниссен.

 Всемирный экономический форум, Отчет о глобальных рисках (Женева: Всемирный экономический форум,).

 Джим Фетцер, «Дезинформация: использование ложной информации», «Умы и машины» : , , pp.  –  at p. .

 Хант Олкотт и Мэтью Генцков, «Социальные сети и фейковые новости на« выборах », Journal of Economic

Perspectives : , Spring , стр.  – ; Дэвид Лазер, Мэтью Баум, Нир Гринберг, Лиза Фридланд, Кеннет

Джозеф, Уилл Хоббс и Каролина Мэттссон, Борьба с фальшивыми новостями: программа исследований и действий, отчет конференции

, проведенной  –  фев. (Кембридж, Массачусетс, и Бостон: Гарвардский университет и Северо-Восточный университет —

sity,), https://shorensteincenter.org/wp-content/uploads/// Борьба с поддельными новостями-повестка дня-

Research-.pdf; Ченгченг Шао, Джованни Лука Чампалья, Онур Варол, Алессандро Фламмини и Филиппо

Менцер, «Распространение контента с низким уровнем доверия с помощью социальных ботов», сентябрь , https://arxiv.org/abs/ .;

Фабио Джильетто, Лаура Яннелли, Лука Росси и Аугусто Валериани, «Фейки, новости и выборы: новый таксон-

для изучения вводящей в заблуждение информации в гибридной медийной системе», Convegno AssoComPol 2016,

декабря., стр.  – , https://papers.ssrn.com/sol/papers.cfm?abstract_id=. (Если не указано иное

в момент цитирования, все URL-адреса, цитируемые в этой статье, были доступны  июля.)

 Корнелиу Бьола и Джеймс Пэммент, «Цифровое сдерживание: пересмотр стратегии сдерживания в цифровую эпоху». ,

Global Aairs : , May , pp.  – ; Петр Померанцев, «Информационная война Кремля», Журнал

Демократия : , октябрь , стр.  – ; Род Торнтон, «Меняющийся характер современной войны: ответ

на информационную войну России», RUSI Journal : , сентябрь., стр.  – ; Андрей Александров, «Дивная новая война

: информационная война между Россией и Украиной», Индекс цензуры : , декабрь , стр.  – .

INTA94_5_01_Adler_Nissen.indd 975 31.08.2018 11:45

Загружено с https://academic.oup.com/ia/article-abstract/94/5/975/50 гостем 08 сентября 2018 г.

Россия Выигрывает пару золотых медалей, в то время как Армения, Грузия и Украина имеют индивидуальные чемпионы Европы среди юниоров

РИМ, Италия (5 августа) — Благодаря безупречным выступлениям Ахмеда ШОКУМОВА (Россия) и Азамата ЗАКУЕВА (Россия) Россия добавила еще два европейских Золотые медали чемпионата и довели общий турнирный итог до тринадцати золотых медалей.Помимо тринадцати индивидуальных золотых медалей, Россия также завоевала командные титулы в вольной, греко-римской и женской борьбе.

Шокумов и Закуев, третий и четвертый чемпионы России по фристайлу, каждый одержал победу в своих матчах за золотые медали, досрочно завершив свои схватки падением и техническим превосходством, помогая России (141 балл) обогнать второе место Азербайджана (136 баллов) и третье место. Армения (135 баллов).

Ахмед ШОКУМОВ (Россия) выиграл одну из двух золотых медалей России в заключительный день борьбы на чемпионате Европы среди юниоров.(Фото Макса Роуз-Файна)

Ахмед Шокумов обыграл Джемаля Рушена Али (BUL) в матче за титул в весовой категории до 74 кг перед тем, как продолжить падение во втором периоде.

Шокумов провел пару тейкдаунов в начале периода, отключив Али, сохранив при этом преимущество 4: 0 после первых трех минут.

Во втором периоде Али со сдутым мячом перешел в атаку и развернулся за Шокумовым, но не смог коснуться колена россиянина, и борцы снова поднялись на ноги.

Вскоре после этого разочарованный Али попытался сделать бросок хоумран, но Шокумов прижал его к спине и забил гол, завоевав третий титул России вольным стилем и свою двенадцатую золотую медаль юниорского чемпионата Европы в общем зачете.

Азамат ЗАКУЕВ (РОССИЯ) выиграл и одержал победу со счетом 10: 0 в поединке за золотую медаль в весовой категории 92 кг. (Фото Макса Роуз-Файна)

Вернувшийся чемпион Европы Азамат Закуев разгромил Асхаба ХАМЗАТОВА (AZE) со счетом 10: 0 в поединке за золотую медаль до 92 кг.

Закуев вырвался вперед на восемь очков в начале матча, перейдя на пару гаечных ключей после двух отдельных тейкдаунов.

Россиянин завершил свой чемпионский титул вторым периодом с перекрестным отбором лодыжки, что дало ему преимущество в десять очков и последовательные чемпионаты континента среди юниоров.

Вазген ТЕВАНЯН (ARM) сгибается после того, как выиграл свой первый титул чемпиона Европы с 2016 года. (Фото Max-Rose Fyne)

Россия была не единственной страной, которая выиграла пару золотых медалей в седьмой, заключительный день соревнований, так как Вазген ТЕВАНЯН (ARM) и Ованес МАГАКЯН (ARM) также стали чемпионами Европы.

Вазген Теванян, занявший второе место на прошлогоднем чемпионате Европы среди кадетов, победил Интигама ВАЛИЗАДА (АЗЕ) со счетом 5: 2 в чрезвычайно медленном поединке за золото в 61 кг.

Первый период был заполнен недоработками и фальшивыми ударами, но Теванян смог набрать единственное очко периода, сделав шаг вперед, что дало ему преимущество в перерыве 1: 0.

Теванян добавил еще один шаг вперед, чтобы открыть второй период, но проиграл 2: 2 по критериям после того, как лишился глубокого двухочкового двойного матча.

Армянский борец восстановил лидерство за 90 секунд до конца матча, заработав свое третье выходное очко в матче. Он завершил бой, остановив попытку броска Вализады, набрав свои первые атакующие очки в схватке и выиграв свой первый титул чемпиона Европы с момента завоевания золота в 2016 году.

Оганес МАГАКЯН (АРМ) дал Армении вторую золотую медаль дня после победы в весовой категории 125 кг. (Фото Макса Роуз-Файна)

В поединке за золотую медаль в 125 кг Ованес использовал левый нижний крючок, чтобы замедлить Юрия ИДЗИНСКОГО (UKR) и выиграл бой со счетом 4: 2.

Maghaky отказался от досрочного тейкдауна и повел 2: 0 прямо у ворот. Двукратный игрок, занявший второе место в возрастном классе, отскочил перед окончанием периода и бросил украинского борца чудовищным четырехочковым броском, выйдя вперед со счетом 4: 2 в последние три минуты.

После нулевого второго периода матч завершился со счетом 4: 2, и Армения, финишировавшая на одно очко позади Азербайджана, уехала с командным трофеем, занявшим третье место.

РЕЗУЛЬТАТЫ
КОМАНДНЫЕ ОЦЕНКИ
ЗОЛОТО — Россия (141 балл)
СЕРЕБРО — Азербайджан (136 баллов)
БРОНЗА — Армения (135 баллов)
Четвертое — Турция (126 баллов)
Пятое — Украина (109 баллов)

61кг
ЗОЛОТО — Вазген ТЕВАНЯН (АРМ) df.Интигам ВАЛИЗАДА (АЗЕ), 5-2

БРОНЗА — Рамаз ТУРМАНИДЗЕ (GEO) df. Леомид КОЛЕСНИК (MDA), 10-0
БРОНЗА — Игорь НИКИФОРУК (УКР) df. Арман ЕЛОЯН (Франция), через осень

74кг
ЗОЛОТО — Ахмед ШОКУМОВ (РУС) vs.Джемаль Рушен Али (БУЛ), через падение

БРОНЗА — Исмаил АБДУЛЛАЕВ (АЗЕ) df. Грайр АЛИХАНЯН (АРМ), 10-5
БРОНЗА — Петр КАРАСЕНИ (МДА) дф. Кевин ЛУХТ (Германия), 10-6

86кг
ЗОЛОТО — Arif OZEN (TUR) df.Патрик ШУРОВСКИЙ (HUN), 4-2

БРОНЗА — Урий КАЛАШНИКОВ (ISR) df. Иван НЕДЕАЛКО (MDA), 6-3
БРОНЗА — Демур МЕГЕНЕИШВИЛИ (GEO) df. Мгер МАРКОСЯН (АРМ), 8-4

92кг
ЗОЛОТО — Азамат ЗАКУЕВ (RUS) df. Асхаб ХАМЗАТОВ (АЗЕ), 10-0

БРОНЗА — Ertugrul AGCA (GER) df. Бека НАДАШВИЛИ (GEO), 8-7
BRONZE — Erhan YAYLACI (TUR) df. Георге ЭРХАН (MDA), 14-4

125кг
ЗОЛОТО — Оганес МАГАКЯН (АРМ) vs.Юрий ИДЗИНСКИЙ (Украина), 4-2

БРОНЗА — Oktay GUNGOR (TUR) df.Самхан ДЖАБРАИЛОВ (MDA), 4-4
BRONZE — Rahid HAMIDLI (AZE) df. Jakub BRYLEWSKI (POL), 7-4

Лучшие эвакуаторы | Carbuyer

В то время как многим автомобилистам никогда не нужно буксировать прицеп со своими автомобилями, тем, кто действительно, нужно покупать правильный автомобиль, чтобы буксировать безопасно и законно. Независимо от того, нужно ли вам дополнительное пространство для пробега или лучшие автомобили для буксировки каравана на отдых, есть автомобили, впечатляющая буксирующая способность которых сочетается с конструктивными соображениями, которые помогают сделать бизнес буксировки максимально простым, безопасным и неутешительным.

Если вы покупаете автомобиль, рассчитанный на обычную буксировку для тяжелых условий эксплуатации — возможно, фургон или фургон для лошадей — скорее всего, вы будете искать внедорожник или большой универсал с мощным дизельным двигателем, отличной устойчивостью и подходящей большая максимальная буксирная способность. Если случайные, более легкие грузы более вероятны, вы можете проявить некоторую творческую свободу при выборе буксирующего транспортного средства: например, большинство небольших супермини или семейных хэтчбеков могут управлять прицепом с тормозом весом 1000 кг.

Какой бы автомобиль вы ни выбрали для буксировки, вы должны убедиться, что вы готовы к этой задаче, проверив, что ваши водительские права дают вам право на это.Правительство Великобритании предоставляет руководство по правилам буксировки, чтобы обеспечить безопасность и законность буксировки.

Читайте наш список лучших буксировочных машин, выставленных на продажу в Великобритании, или ознакомьтесь с нашим руководством по буксировке автомобиля здесь.

Skoda Kodiaq стал абсолютным победителем в номинации «Буксирный автомобиль года 2018», а также занял первое место в категории от 33000 до 38000 фунтов стерлингов и первое место в классе для полноприводных моделей весом до 1800 кг. . Тогда громкая победа, доказывающая, насколько искусны 2.0-литровый дизель TDI с 187 л.с., полным приводом и автоматической коробкой передач DSG безопасно и плавно перемещает караван вверх и вниз по стране.

При максимальной буксировочной способности 2000 кг он должен легко справиться с буксировкой большого семейного фургона, моторной лодки или даже другого автомобиля на подходящем низкорамном погрузчике.

Если деньги не важны, Volvo XC90 — превосходный буксирный автомобиль и, несомненно, очаровательный автомобиль в офисах Caravan & Motorhome Club. Он получил награду в классе стоимостью более 50 000 фунтов стерлингов, отчасти благодаря блестящей производительности его умной 2.0-литровый бензиновый и электромоторный подключаемый гибридный силовой агрегат, мощностью почти 400 л.с.

Даже с огромным фургоном массой 1973 кг, зацепленным за буксирную балку, ему все равно удавалось разгоняться от 30 до 100 км / ч за 7,3 секунды. Отцепите прицеп, и он разгонится от 0 до 100 км / ч за 5,3 секунды, как у спортивного автомобиля. Конечно, дело не только в скорости: XC90 имеет право на дешевый налог на служебные автомобили и может проехать до 25 миль только на электричестве, что делает его бесшумным спутником с нулевым уровнем выбросов, пока не включится бензиновый двигатель.

Если вы ищете отличный семейный автомобиль для буксировки, Insignia Grand Sport будет более чем достаточным. 1,6-литровая дизельная версия мощностью 134 л.с. получила высшие награды в категории от 24 000 до 26 000 фунтов стерлингов, обогнав внедорожники благодаря сочетанию низкого расхода топлива и выбросов, а также респектабельного ограничения буксировки.

Идеально подходит для водителей служебных автомобилей, которые также хотят поехать в семейный кемпинг на выходных, или для тех, кто увлекается спортом, требующим прицепа для перевозки оборудования.

Audi A6 Allroad 3.0-литровый TDI с полным приводом выглядит и ощущается так, будто с самого начала был разработан для буксировки. Он не только оснащен мощным и плавным двигателем, который разгоняет ваш караван до крейсерской скорости, но и, достигнув выбранной вами скорости, вы будете полностью уверены в его тормозах и управляемости.

Он может управлять прицепом с тормозами весом до 2500 кг или прицепом без тормозов 750 кг, что будет более чем достаточно для подавляющего большинства покупателей, которые регулярно буксируют. A6 Allroad также высокотехнологичен и роскошен, а его 565-литровый багажник вмещает в себя все, что вам может понадобиться в поездке.Более компактный и дешевый Audi A4 Allroad без проблем может буксировать две тонны.

Если вы счастливы немного выплеснуть, Volvo XC60 — лучший буксирный автомобиль Caravan Club в классе стоимостью от 38 000 до 50 000 фунтов стерлингов. Нетрудно понять почему, потому что его восьмиступенчатая автоматическая коробка передач и полный привод — идеальное сочетание, когда дело доходит до плавного ускорения и замедления каравана с минимумом суеты.

Оснащенный 2,0-литровым дизельным двигателем мощностью 188 л.с., XC60 может буксировать до 2400 кг, чего должно быть более чем достаточно, даже если у вас есть бокс для лошадей.Тянув караван, ему удалось удвоить скорость с 30 до 60 миль в час за 12 секунд, что представляет собой типичный маневр обгона или ускорение по скользкой дороге. Экономия топлива 54,3 миль на галлон и выбросы 136 г / км также должны означать, что Volvo может доставить вас в Корнуолл или Шотландию, не посещая все автомагистрали по маршруту.

Недавно обновленный Dacia Duster — это компетентный внедорожник, который остается отличным выбором — он больше и прочнее, чем любой другой внедорожник по той же цене.Dacia Duster с дизельным двигателем и полным приводом может буксировать прицеп с тормозами до 1500 кг, а бензиновая и переднеприводная версии — до 1400 кг.

Когда вы не буксируете фургон или не перевозите мусор на прицепе, Duster превосходно работает как практичный повседневный внедорожник без излишеств, причем почти вдвое дешевле, чем у его ближайших конкурентов — просто не ждите последнего слова в полировке или изысканности.

Список лучших буксировочных машин был бы неполным без Land Rover, и Discovery Sport — наш выбор благодаря его разумной цене (по стандартам Land Rover) и семиместной универсальности.Discovery Sport также имеет почти непревзойденное сцепление с дорогой благодаря превосходной системе полного привода, которую караванщики будут приветствовать, если погода ухудшится, и вам придется передвигать экипировку по грязному лагерю.

Discovery Sport отлично подходит для буксировки до 2200 кг, обеспечивая комфорт и универсальность, которые могут понадобиться семье. Если вам нужен более высокий предел буксировки, линейка Land Rover с радостью вам поможет, а более крупный и мощный Range Rover Sport увеличивает эту цифру до 3500 кг, хотя его покупка и эксплуатация значительно дороже.

Новый пикап был учрежден для вручения награды «Автомобиль года 2018» и быстро раскуплен Volkswagen Amarok. Возможно, его 3,0-литровый дизельный двигатель V6 TDI мощностью 221 л.с. сделает его идеальным вариантом, придав VW впечатляющие тяговые характеристики. Его размер, несомненно, тоже помог, придав Amarok твердую устойчивость на ветреных и холмистых дорогах.

Максимальный буксирный вес 3100 кг означает, что вы можете буксировать практически все, в то время как грузовая платформа тянет дополнительный комплект. Электрический фаркоп с повышенным комфортом также предлагается в качестве опции.

Tesla Model X по-прежнему остается одним из немногих электромобилей, которые можно буксировать, а его чрезвычайно мощные электродвигатели означают, что буксировка большого фургона или прицепа не будет проблемой. Его буксировочная способность 2270 кг впечатляет не только для электромобиля. Когда вы подключаете электронный блок прицепа, Model X автоматически отключает выбранные функции, такие как задние датчики парковки и автоматический усилитель рулевого управления, а также имеет систему, предотвращающую раскачивание прицепа из стороны в сторону.

Немногие электрические или гибридные автомобили могут буксировать большие грузы, потому что вес прицепа может перегрузить автомобиль и слишком быстро разрядить аккумулятор. Прежде чем покупать автомобиль, работающий на альтернативном топливе, стоит ознакомиться с нашим руководством по буксировке электрического или гибридного автомобиля.

SsangYong Korando — бюджетный внедорожник, но его традиционные основы делают его идеальным для буксировки. Фактически, он выиграл награду Caravan & Motorhome Club Tow Car Awards в категории до 24 000 фунтов стерлингов. Для его цены максимальная буксировочная способность 2000 кг является исключительной, и судьи были впечатлены стабильностью Korando на высоких скоростях и способностью быстро менять полосу движения без проблем.

Korando был обновлен после получения награды, с новым дизайном и 1,6-литровым дизельным двигателем вместо 2,2-литрового. SsangYong предлагает спецификацию Pioneer, которая на самом деле нацелена на владельцев прицепов, и у нее есть такая большая тяговая способность, независимо от того, выбираете ли вы модель с передним или полным приводом. Оба идут с автоматической коробкой передач.

Ознакомьтесь с нашими подборками лучших подержанных эвакуационных автомобилей стоимостью менее 9000 фунтов стерлингов.

Развитие языковой компетенции студентов на элективных курсах в процессе обучения иностранному языку

Ключевые слова: иностранный язык, языковая компетенция, речевая компетенция, принципы обучения, мотивация студентов, индивидуальный подход, коммуникативно-деятельностный подход, инновационные технологии обучения, элективные курсы

Абстракция

Автор описывает развитие языковой компетенции студентов на элективных курсах в процессе обучения иностранному языку в вузе.Суть понятия «языковая компетенция» определяется как знание языка, которое включает лексические, грамматические, фонетические и орфографические знания и речевые навыки. Что касается речевой компетенции, она включает четыре типа общения: аудирование, говорение, чтение и письмо. Таким образом, содержание языковой компетенции — это изучение категорий и речевых единиц и их функций, изучение законов и правил усвоения системы и структурных образований семантического, синтаксического, морфологического, фонологического характера, которые необходимы для понимания и речи. Создание и методическое содержание языковой компетенции — это знания, умения и навыки, которые являются компонентами своего рода компетенции.

В статье также описаны условия, направленные на формирование языковой компетенции учащихся элективных классов в процессе обучения иностранному языку, такие как создание позитивного микроклимата, определение принципов обучения применительно к формированию иноязычной компетенции ( принцип коммуникативности, принцип доминирующей роли упражнений, принцип взаимосвязанного изучения видов речевой деятельности, принцип поддержки родного языка, принцип приближения), стимулирование внешней и внутренней мотивации студентов к изучение иностранного языка, реализация индивидуального и коммуникативно-деятельностного подходов, системно-последовательное формирование речевых навыков студентов, применение инновационных технологий обучения (игровая технология обучения, технология проектного обучения, кейс-технология, технология «Essay», технология критического мышления развитие, технология кооперативного обучения).Эти условия помогут лучше сформировать языковую компетенцию учащихся на факультативных занятиях по иностранному языку. В результате использования различных технологий и средств обучения может быть повышен уровень языковой компетенции студентов.

Рекомендации

2.Викторова Л. В. Иншомовна пидотовка студентив ВНЗ: оценка сформированности коммуникативной компетентности. Проблемы такой педахогичной вентиляции: педахохика и психолохия. 2010. Вып. 26 (глава 1). URL: http://www.nbuv.gov.ua/ portal / soc_gum / pspo / 2010_26_1 / Viktor94.pdf (данные звернення: 29.08.2018) (укр).

3. Костык Е. V. Формуляция комуникативной компетенции студентов у процеси вывчения иноземной мовы. Гуманитарный вісник ДВНЗ «Переяслав-Хмельницкий державный педагогический университет имени Григория Сковороды»: зб.наук. прац. Переяслав-Хмельницкий, 2013. Вып.28. Том 1. С. 147-152 (укр).

4. Мартынюк А. П. Сучастни технологии вывода иноземной мовы. Компьютерно-интегральные технологии: освита, наука, выробнытство. 2011. Вып. №4. С. 85-88 (укр).

5. Методика выкладывания иноземных мов у средних навчальных закладок: Пидручник. Выд. 2-е, вып. та перероб. / Кол. авторив пид керивн. С.Ю. Николаевой. К.: Ленвит, 2002. 328 с. (укр).

6. Селиванова О. О. Линвистичная энциклопедия.Полтава: Довкилля-К, 2010. 844 с. (укр).

7. Хомский Н. Язык и мышление / под ред. В. В. Раскина. Москва: Ездво Моск. Ун-та, 1972. 122 с. (рус).

8. Шевченко О. Формы контроля мовленниевой компетентности иноземных студентов на занятиях з иноземной мовы. Журнал «ScienceRise: Педагогична освита». 2018. №2 (22). С. 12-16. DOI: 10.15587 / 2519-4984.2018.123951. (укр).

Биография автора

Евгения Костык, ГВУЗ «Переяслав-Хмельницкий государственный педагогический университет имени Григория Сковороды»

к.Кандидат педагогических наук, доцент, доцент кафедры иностранной лингвистики, перевода и методики преподавания

Как цитировать

Костык Ю. (2018). Развитие языковой компетенции студентов на элективных курсах в процессе обучения иностранному языку. Теоретическая и дидактическая филология , (28), 87-95.Получено с https://tdp-journal.com/index.php/journal/article/view/106

Список членов МОК — Международный олимпийский комитет

Границы | Метаболизм сфинголипидов: новая терапевтическая возможность для лечения дегенеративных заболеваний головного мозга

Введение

Сфинголипиды долгое время считались просто повсеместными компонентами клеточной мембраны и играют критическую роль в регуляции жизненно важных функций клетки и формировании мембранных микродоменов «липидных рафтов» для интеграции передачи клеточных сигналов (Gault et al., 2010; Олсен и Фаэргеман, 2017). Синтез сфинголипидов может происходить через биосинтетический путь de novo или гидролиз сфингомиелина, а также может происходить по «пути спасения», который определяет восстановление сфингозина, путем рециркуляции сложных сфинголипидов (ганглиозидов) посредством скоординированного действия нескольких ферментов. (см. рисунок 1) (Gault et al., 2010).

Рисунок 1 . Упрощенное схематическое изображение биосинтеза сфинголипидов. Серин-пальмитоилтрансфераза (SPT) катализирует начальную реакцию биосинтеза сфинголипидов de novo de novo.Дигидросфингозин (dhSPH) образуется после промежуточной стадии под действием 3-кето-дигидросфингозинредуктазы (KDS). Последовательно, dhSph может быть либо фосфорилирован с образованием dhSфингозин-1-фосфата сфингозинкиназами (SPHK), либо ацетилирован церамидсинтазой (CERS) и обесцвечен церамид-десатуразой (DES) с образованием церамида. Церамид может также происходить из пути Salvage либо путем гидролиза сфингомиелина, либо путем рециркуляции ганглиозидов сфингомиелинфосфодиэстеразой (SMPD) и глюкозилцерамидазой (GBA) соответственно.Церамид может фосфорилироваться церамидкиназой (CerK) с образованием церамид-1-фосфата (C1P), который, в свою очередь, может быть повторно преобразован в церамид с помощью липидфосфатфосфатаз (LPP). Затем церамид может метаболизироваться церамидазой (CDase) с образованием сфингозина, который, в свою очередь, продуцирует сфингозин-1-фосфат (S1P) посредством фосфорилирования SPHK. S1P может быть либо дефосфорилирован и повторно преобразован в сфингозин с помощью S1P-фосфатаз (SPP), либо необратимо катаболизирован в гексадеценал + фосфоэтаноламин с помощью S1P-лиазы (SGPL1).

Ферментативные пути приводят к образованию нескольких различных и строго регулируемых липидных медиаторов, таких как церамид, церамид-1-фосфат (C1P), сфингозин и сфингозин-1-фосфат (S1P) (Gault et al., 2010; Goñi et al. ., 2014).

Церамид играет ключевую роль в синтезе сфинголипидов (Mullen et al., 2012). Он способствует раннему росту и развитию нервных клеток, а на низких уровнях способствует выживанию и делению клеток (Schwarz and Futerman, 1997; Brann et al., 1999). Дефекты его метаболизма могут иметь пагубные последствия, часто приводя к его аномальному накоплению, что вызывает увеличение запрограммированной гибели клеток в различных типах клеток, включая нейроны (Tohyama et al., 1999; Jana et al., 2009; Mullen and Obeid, 2012). ; Czubowicz, Strosznajder, 2014).

Прямое фосфорилирование церамида церамидкиназой (CerK) является основным идентифицированным механизмом генерации C1P в клетках (Bajjalieh et al., 1989). Роль C1P в основном изучалась в клетках крови, в которых он регулирует пролиферацию, миграцию и выживание (Hoeferlin et al., 2013). Функция C1P в головном мозге еще мало изучена. Однако присутствие CerK в синаптических пузырьках (Bajjalieh et al., 1989), наряду с доказательствами того, что C1P регулирует гомеостаз фоторецепторов (Miranda et al., 2011), а также транспорт P-гликопротеина через гематоэнцефалический барьер (Mesev et al., 2017), убедительно свидетельствует о том, что C1P также может участвовать в гомеостазе центральной нервной системы (ЦНС).

Аналогичным образом, S1P представляет собой мощную сигнальную молекулу, которая помимо управления основными физиологическими процессами, такими как сосудистые, костеобразование (Hla et al., 2008; Xiong and Hla, 2014; Holmes, 2015) и воспалительной реакции (Huang et al., 2013; Aoki et al., 2016), регулирует многие молекулярные события, имеющие решающее значение для развития мозга и выживания нейронов (Mendelson et al., 2014; van Echten-Deckert et al. ., 2014). S1P действует либо во внутриклеточном, либо во внеклеточном компартментах (Strub et al., 2010; Mendelson et al., 2014). Внутриклеточно S1P может играть разные роли в зависимости от его субклеточной локализации и обычно регулирует функцию митохондрий (Strub et al., 2011; Shen et al., 2014), экспрессия генов за счет ингибирования гистоновых деацетилаз (HDAC) (Hait et al., 2009; Riccio, 2010) и стресса ER (Lépine et al., 2011; Park et al., 2016).

Вне клетки S1P действует как высокоаффинный агонист пяти известных рецепторов, связанных с G-белком, S1PR ₁ -S1PR ₅ , которые в головном мозге экспрессируются многими типами клеток ЦНС (Blaho and Hla, 2014; Martin; и Sospedra, 2014), и было показано, что они влияют на пролиферацию и миграцию клеток, дифференциацию и выживаемость клеток, а также на рост нейритов и нейрогенез (Toman et al., 2004; Андерсон и Мэйс, 2014 г .; Блахо и Хла, 2014; Мартин и Соспедра, 2014; Ye et al., 2016).

Несколько исследований показали, что эти сфинголипидные медиаторы и их ферменты, вероятно, играют неотъемлемую роль в различных клеточных процессах, включая пролиферацию, воспаление, апоптоз и миграцию (Zheng et al., 2006; Maceyka et al., 2012).

S1P участвует ряд различных высокоспециализированных ферментов. S1P обычно синтезируется сфингозинкиназой-1 и -2 (SPHK1 и 2) и разлагается сфингозин-1-фосфатфосфатазой (SGPP) или лиазой (SGPL1) (см. Рисунок 1) (Le Stunff et al., 2002; Морозов и др., 2013). Активность SPHK1 в основном связана с выживанием клеток (Le Stunff et al., 2002; Morozov et al., 2013; Di Pardo et al., 2017a), в то время как SPHK2 широко описывается как белок с двойной функцией, активность которого может гарантировать правильное возникновение физиологических событий, таких как функция митохондрий и гомеостаз, а также регуляция экспрессии генов посредством ингибирования HDAC класса I или приводят к пагубным последствиям, главным образом подавляя рост клеток и способствуя апоптозу (Maceyka et al., 2005; Hait et al., 2009; Риччио, 2010; Гомес и др., 2011; Strub et al., 2011).

С другой стороны, деградирующие ферменты SGPP и SGPL1 представляют собой ключевые регуляторы для поддержания сбалансированных уровней S1P и других промежуточных сфинголипидов, которые могут контролировать рост, пролиферацию и гибель клеток (Serra and Saba, 2010). Неконтролируемая повышающая регуляция SGPL1 обычно приводит к снижению доступности S1P и накоплению гексадеценала, биохимического состояния, ранее сообщавшегося как цитотоксическое (Kumar et al., 2011; Maceyka et al., 2012), которые, вероятно, могут способствовать нейродегенеративным процессам.

Этот мини-обзор кратко освещает текущие знания исследований, которые теперь подтверждают идею о том, что сфинголипиды непосредственно участвуют в прогрессировании заболевания и, вместе с измененной экспрессией / активностью метаболизирующих ферментов и связанных рецепторов, могут обеспечить эффективные лекарственные мишени для лечения патологические состояния.

Изменение метаболизма сфинголипидов при нейродегенеративных заболеваниях

Точный баланс между синтезом сфинголипидов и их деградацией обычно требуется для многих биологических процессов (Gault et al., 2010; Mullen et al., 2012), поэтому изменения в их метаболизме могут серьезно повлиять на гомеостаз и функцию мозга. За последние несколько лет нарушенный метаболизм взаимопревращаемых биоактивных сфинголипидов, церамида и S1P все чаще признается потенциальным патогенным фактором при различных нейродегенеративных расстройствах (Таблица 1). Действительно, накопилось множество новой информации, идентифицирующей важность сфинголипидов и их сигнальных путей в этих условиях.

Таблица 1 .Молекулярные изменения метаболизма сфинголипидов, обнаруженные при нейродегенеративных нарушениях.

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенным нейродегенеративным заболеванием и основной причиной деменции у пожилых людей (Kumar et al., 2015). Прогрессирующая нейродегенерация в областях мозга, участвующих в обучении и памяти, приводит к снижению когнитивных функций, потере памяти и изменениям социального и эмоционального поведения (Robins Wahlin and Byrne, 2011; Sona et al., 2013; Levenson et al., 2014). БА характеризуется внеклеточным накоплением токсичных агрегатов амилоидного β-пептида (Aβ) и внутриклеточными отложениями аномально фосфорилированного тау-белка (Blennow et al., 2006; Gouras et al., 2010).

Ряд данных демонстрирует ключевую роль аберрантного метаболизма сфинголипидов в патогенезе заболевания (Chakrabarti et al., 2016). Активность синтетического фермента 2 церамидов (CERS2), обычно участвующего в образовании длинноцепочечных видов керамидов (Levy and Futerman, 2010), недавно была обнаружена сниженной во многих областях мозга субъектов на доклинической стадии заболевания (Couttas и другие., 2016). Напротив, экспрессия генов, участвующих в синтезе de novo сфинголипидов, активируется на ранних стадиях прогрессирования заболевания (Katsel et al., 2007). Постоянно сообщалось о накоплении церамида в тканях мозга пациентов с БА даже на ранних стадиях заболевания (Han et al., 2002; Cutler et al., 2004; He et al., 2010; Filippov et al., 2012) и может способствовать нейротоксическому действию Aβ (Lee et al., 2004; Dinkins et al., 2015).

Ряд данных также указывает на то, что наряду с аномалиями церамидов при БА нарушается метаболизм других сфинголипидов (Zheng et al., 2006; Мильке и Ликетсос, 2010). Кроме того, в мозге человека с БА широко сообщалось об изменении экспрессии и / или активности ферментов, метаболизирующих S1P, а также о снижении уровней S1P (Katsel et al., 2007; Ceccom et al., 2014a, b; Couttas и др., 2014).

В частности, потеря SPHK1 и снижение биодоступности S1P были обнаружены на ранних этапах патогенеза заболевания даже до клинического диагноза (Couttas et al., 2014). Напротив, была описана повышающая регуляция SPHK2 для модуляции высвобождения Aβ (Takasugi et al., 2011). Дальнейшее указание на глобальное нарушение метаболизма сфинголипидов при БА происходит из свидетельств сопутствующего снижения уровней SPHK1 и S1P рецептора 1 с повышенной экспрессией SGPL1 в посмертном мозге пациентов-людей (Ceccom et al., 2014b).

Болезнь Хантингтона

Болезнь Хантингтона (БХ) является наиболее распространенным доминантно наследуемым заболеванием головного мозга, характеризующимся прогрессирующей стриарной и корковой нейродегенерацией, которая приводит к моторным, когнитивным и поведенческим нарушениям (Mccolgan and Tabrizi, 2018).Заболевание возникает из-за расширения участка полиглутамина (polyQ) (> 36 повторов) в N-концевой области белка хантинтина (Htt) (Jimenez-Sanchez et al., 2017). Хотя функция этого белка полностью не известна, экспансия участка polyQ наделяет мутант Htt (mHtt) токсическими свойствами, что приводит к развитию ряда вредных эффектов как в нейрональных, так и в ненейрональных клетках (Maglione et al., 2005, 2006a, b; Carroll et al., 2015; Jimenez-Sanchez et al., 2017).

Среди всех клеточных дисфункций и биохимических дефектов, классически связанных с заболеванием, дефектный метаболизм сфинголипидов, по-видимому, играет ключевую роль в его патогенезе (Di Pardo et al., 2017a).

Сообщалось, что экспрессия ферментов, метаболизирующих S1P, аберрантна в нескольких условиях HD (Di Pardo et al., 2017a, b; Pirhaji et al., 2017). Было обнаружено, что уровни SPHK1 снижены в тканях мозга у двух полностью проявленных моделей мышей HD (мыши R6 / 2 и YAC128) и, что наиболее важно, в тканях мозга пациентов с HD (Di Pardo et al., 2017а). Напротив, уровни SGPL1 были увеличены в головном мозге у животных моделей с множественными заболеваниями и у мышей с ранним проявлением R6 / 2 (Di Pardo et al., 2017a), что указывает на то, что нарушение метаболизма сфинголипидов происходит на ранней стадии заболевания, что, вероятно, способствует его патогенному развитию процесс. Сообщалось также о первых признаках раннего дефектного метаболизма сфинголипидов при HD (Di Pardo et al., 2017a; Pirhaji et al., 2017), и такие дополнительные данные подтверждают гипотезу о том, что подобные изменения могут предположительно вносить вклад в патогенез заболевания.

Дисбаланс ферментов, метаболизирующих S1P, приводит к снижению биодоступности S1P и повышению уровня видов церамидов, как сообщается в моделях HD (Pirhaji et al., 2016, 2017; Di Pardo et al., 2017a).

В конечном итоге синтез сфинголипидов de novo также нарушается у животных HD, даже на ранней стадии заболевания (Di Pardo et al., 2017b). Это изменение определяет устойчивое восстановление некоторых видов дигидроцерамидов вместе с дигидросфингозином и дигидроS1P (Di Pardo et al., 2017б).

Болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) — нейродегенеративное двигательное расстройство, распространенность которого составляет примерно 1-2% населения старше 65 лет, которое увеличивается до 5% у людей старше 85 лет (Fahn, 2003; Obeso et al., 2010) .

Патологические признаки БП включают потерю дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции и образование телец Леви, в основном состоящих из агрегированного белка альфа-синуклеина (а-син) и других компонентов, включая липиды (Gai et al., 2000; Халлидей и др., 2005; Диксон и др., 2009).

Несколько исследований продемонстрировали, что нарушение метаболизма церамидов может вносить вклад в патогенез БП (Bras et al., 2008; Haughey, 2010; Fabelo et al., 2011). Мутации в гене, кодирующем глюкоцереброзидазу (GBA), лизосомный фермент, превращающий глюкозилцерамиды в церамид (см. Также рисунок 1), увеличивают риск развития спорадической БП (O’Regan et al., 2017).

Сообщалось об изменениях в экспрессии генов церамидсинтазы, а также в уровнях некоторых видов церамидов в посмертных тканях мозга от спорадических пациентов с БП (Abbott et al., 2014). Соответственно, мыши, нокаутированные по киназе 2 с богатым лейцином повтора (LRRK2), генные мутации которой вызывают наследственную БП (Li et al., 2014), демонстрируют значительное увеличение содержания церамида в головном мозге (Ferrazza et al., 2016).

Дефекты метаболизма S1P, хотя и очень незначительные, также были зарегистрированы при БП. Уровни SPHK1 и 2 были описаны аберрантными в моделях in vitro, и in vivo , что подчеркивает потенциальный вклад метаболизма S1P в патогенез заболевания (Sivasubramanian and Tay Ssw, 2013; Sivasubramanian et al., 2015). Соответственно, дальнейшие исследования демонстрируют измененную экспрессию метаболизирующих S1P ферментов со сниженной активностью как для SPHK1, так и для 2 в модели in vitro PD (нейрональные дофаминергические клетки SH-SY5Y), индуцированные 1-метил-4-фенилпиридинием (MPP +) (Pyszko и Строшнайдер, 2014).

Пути сфинголипидов как цель для разработки потенциальных терапевтических вмешательств

Изучение биоактивных сфинголипидов как новых терапевтических мишеней для лечения заболеваний головного мозга все еще относительно молодое, однако предпринимаются попытки поставить под сомнение то, как терапевтические средства могут быть разработаны для использования преимуществ сигнальных путей сфинголипидов.За последние несколько лет было установлено, что модуляция метаболизма сфинголипидов может привести к повышению эффективности при многих заболеваниях головного мозга, начиная от нервных расстройств и заканчивая нейродегенеративными состояниями (Deogracias et al., 2012; Asle-Rousta et al., 2013a; Di Pardo et al. ., 2014; Miguez et al., 2015; Moruno Manchon et al., 2015; Pirhaji et al., 2017; Zhao et al., 2017).

Выживание клеток и правильное функционирование нейронных цепей имеют решающее значение для эффективности лечения заболеваний головного мозга.Сфинголипиды являются ключевыми сигнальными молекулами, регулирующими многие из этих клеточных процессов, поэтому очень вероятно, что манипуляции с метаболизмом сфинголипидов могут представлять собой отличный способ разработки более эффективных и целенаправленных терапевтических стратегий.

Болезнь Альцгеймера

Еще очень мало известно о терапевтическом эффекте, который может иметь модуляция метаболизма сфинголипидов при БА, однако есть данные, демонстрирующие, что стимуляция рецепторов S1P полезна в доклинических моделях заболеваний (Asle-Rousta et al., 2013а, б, 2014; Хеммати и др., 2013; Takasugi et al., 2013). Инфузия FTY720 (финголимода), неселективного модулятора рецептора S1P и одобренного FDA препарата для лечения рассеянного склероза, предотвращает нарушения пространственного обучения и памяти, а также индуцированные Aβ изменения экспрессии некоторых проапоптотических и воспалительных маркеров в моделях на животных с БА (Asle-Rousta et al., 2013a, 2014; Hemmati et al., 2013). Соответственно, лечение финголимодом приводит к уменьшению количества видов Aβ в моделях in vitro и in vivo (Takasugi et al., 2013).

Активация специфических рецепторов S1P также оказывает положительный эффект на животных моделях этого заболевания. Действительно, введение SEW2871, селективного агониста S1PR ₁ , улучшает нарушения пространственной памяти и ослабляет вызванную Aβ1 потерю нейронов гиппокампа в модели крыс с БА (Asle-Rousta et al., 2013b).

Болезнь Хантингтона

Эффективный терапевтический потенциал модуляции как уровней, так и активности фермента, метаболизирующего S1P, при HD становится все более очевидным в последние несколько лет (Moruno Manchon et al., 2015; Ди Пардо и др., 2017а; Пирхаджи и др., 2017).

Недавние доказательства демонстрируют, что SPHK1 совместно локализуется с аутофагосомами и его сверхэкспрессия способствует опосредованному аутофагией клиренсу мутантной Htt exon-1 конструкции in vitro (Moruno Manchon et al., 2015). Соответственно, стимуляция SPHK1 селективным фармакологическим активатором K6PC-5 (Ji et al., 2015) значительно снижает апоптоз в линиях HD-клеток, полученных из полосатого тела мышей, и приводит к активации сигнальных путей, способствующих выживанию (Di Pardo et al., 2017а). Потенциальная терапевтическая ценность этого фармакологического подхода к HD дополнительно подтверждается положительными эффектами, которые модуляция киназы оказывает на нейроны, происходящие от HD iPSC человека (Di Pardo et al., 2017a).

Ингибирование SPHK2 или SGPL1 также представляет собой возможную фармакологическую стратегию увеличения выживаемости в моделях клеток HD (Di Pardo et al., 2017a; Moruno-Manchon et al., 2017; Pirhaji et al., 2017). В этом контексте стимуляция рецепторов S1P является дополнительным терапевтически эффективным подходом.Он стимулирует выработку нейротрофинов, активирует нейрональные пути выживания и в конечном итоге задерживает прогрессирование заболевания в моделях мышей HD (Di Pardo et al., 2014; Miguez et al., 2015).

Болезнь Паркинсона

Модуляция путей S1P недавно была исследована на экспериментальных моделях PD. Фармакологическое ингибирование SPHK1 снижает выживаемость клеток и увеличивает количество активных форм кислорода в MPP + дофаминергических нейрональных клетках человека (Pyszko and Strosznajder, 2014). Напротив, лечение S1P значительно снижает апоптоз в той же экспериментальной модели, регулируя экспрессию S1PR ₁ (Pyszko and Strosznajder, 2014).

Последовательное ингибирование SPHK2 приводит к подавлению активности митохондриальных генов, таких как активатор рецептора γ, коактиватор-1α (PGC-1α) и его нижестоящая мишень для ядерного респираторного фактора 1 (NRF-1) и фактора транскрипции митохондрий A (TFAM) в нескольких экспериментальных моделях PD (Sivasubramanian et al., 2015). Кроме того, лечение S1P усиливает экспрессию PGC-1α и NRF-1 на мышиной модели заболевания и оказывает нейропротекторный эффект на дофаминергические нейроны через S1PR ₁ (Sivasubramanian et al., 2015).

Потенциальная роль стимуляции S1PR ₁ при БП была дополнительно изучена. Лечение FTY720 ослабляет двигательный дефицит и предотвращает потерю дофаминергических нейронов в двух моделях БП, индуцированных химическими веществами (Zhao et al., 2017). Нейропротекторный эффект препарата связан с активацией киназы выживания ERK в моделях in vitro и in vivo PD (Zhao et al., 2017). Преимущество FTY720 было отменено совместным лечением с W146, селективным антагонистом S1PR ₁ , что указывает на то, что действие финголимода опосредовано, по крайней мере частично, его связыванием в S1PR ₁ .

Заключительные замечания и перспективы на будущее

В последние несколько лет признание аберрантного метаболизма сфинголипидов становится все более очевидным при нейродегенеративных расстройствах, и его более глубокое исследование может либо внести значительный вклад в лучшее понимание патогенеза заболевания, либо поддержать разработку новых и более целенаправленных терапевтических подходов.

Дефекты этого метаболизма могут серьезно повлиять на ЦНС и могут нарушить избирательные биологические пути, нарушение регуляции которых может объяснить некоторые молекулярные и клеточные изменения, лежащие в основе нейродегенерации.

Гипотеза о кандидатуре сфинголипидных путей в качестве привлекательных терапевтических мишеней убедительно подтверждается данными, которые демонстрируют, что модуляция таких путей имеет положительные эффекты при различных нейродегенеративных состояниях. На сегодняшний день то, что делает метаболизм сфинголипидов многообещающей мишенью с реальным потенциалом для успешного внедрения в клиническую практику заболеваний головного мозга, — это свидетельство того, что некоторые из препаратов, нацеленных на S1P и его рецепторы, уже продаются или находятся на продвинутой стадии клинической разработки для лечения. заболеваний человека (Hatoum et al., 2017; О’Салливан и Дев, 2017). Это, безусловно, может позволить воспользоваться преимуществами уже имеющихся молекул и, в конечном итоге, способствовать разработке новых.

Принимая во внимание различные функции, которые могут иметь некоторые сфинголипиды, уменьшение накопления церамидов и / или нацеливание их преобразования в другие виды сфинголипидов может представлять собой альтернативный подход к заболеваниям мозга (Brodowicz et al., 2018). В этом контексте возможность снижения уровней церамидов и его эффективность подтверждается рядом доклинических исследований и доказательствами того, что некоторые препараты, нацеленные на производство церамидов, в настоящее время одобрены для клинического использования (Kornhuber et al., 2010). С другой стороны, усиление метаболизма церамидов в сторону синтеза C1P и / или S1P за счет использования конкретных активаторов киназ (Kwon et al., 2007; Tada et al., 2010) также может представлять интересный подход.

Авторские взносы

г. н.э. и В.М. написали рукопись в соавторстве.

Финансирование

Это исследование было поддержано Fondazione Neuromed и профинансировано программой финансирования Ricerca Corrente Министерства здравоохранения Италии, предоставленной VM.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

Эбботт, С. К., Ли, Х., Муньос, С. С., Кнох, Б., Баттерхэм, М., Мерфи, К. Э. и др. (2014). Изменение длины ацильной цепи церамида и экспрессии гена церамидсинтазы при болезни Паркинсона. Mov. Disord. 29, 518–526. DOI: 10.1002 / mds.25729

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Андерсон, Г., Мэйс, М. (2014). Реконцептуализация нейрогенеза у взрослых: роль сфингозин-1-фосфата и фактора роста фибробластов-1 в координации взаимодействий астроцитов и нейронов-предшественников. CNS Neurol. Disord. Drug Targets 13, 126–136. DOI: 10.2174 / 18715273113126660132

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Аоки, М., Аоки, Х., Раманатан, Р., Хаит, Н. К., и Такабе, К. (2016). Передача сигналов сфингозин-1-фосфата в иммунных клетках и воспаление: роль и терапевтический потенциал. Медиаторы воспаления. 2016: 8606878. DOI: 10.1155 / 2016/8606878

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Асле-Руста, М., Колахдуз, З., Даргахи, Л., Ахмадиани, А., и Насухи, С. (2014). Важность центрального рецептора сфингозин-1-фосфата-1 в ослаблении абета-индуцированного повреждения финголимодом. J. Mol. Neurosci. 54, 698–703. DOI: 10.1007 / s12031-014-0423-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Asle-Rousta, M., Kolahdooz, Z., Oryan, S., Ahmadiani, A., and Dargahi, L. (2013a). FTY720 (финголимод) ослабляет вызванное бета-амилоидным пептидом (Abeta42) нарушение пространственного обучения и памяти у крыс. J. Mol. Neurosci. 50, 524–532. DOI: 10.1007 / s12031-013-9979-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Asle-Rousta, M., Oryan, S., Ahmadiani, A., and Rahnema, M. (2013b). Активация сфингозин-1-фосфатного рецептора-1 с помощью SEW2871 улучшает когнитивные функции у крыс с модельной болезнью Альцгеймера. EXCLI J. 12, 449–461.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Баджалиех, С. М., Мартин, Т. Ф., и Флор, Э. (1989).Церамидкиназа синаптических пузырьков. Стимулированная кальцием липидкиназа, которая очищается совместно с синаптическими пузырьками мозга. J. Biol. Chem. 264, 14354–14360.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Бранн, А.Б., Скотт, Р., Нойбергер, Ю., Абулафия, Д., Болдин, С., Файнзилбер, М., и др. (1999). Передача сигналов церамида ниже рецептора нейротрофина p75 опосредует эффекты фактора роста нервов на рост культивируемых нейронов гиппокампа. J. Neurosci. 19, 8199–8206.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Bras, J., Singleton, A., Cookson, M. R., and Hardy, J. (2008). Новые пути развития генетической болезни Паркинсона: потенциальная роль метаболизма церамидов в болезни с тельцами Леви. FEBS J. 275, 5767–5773. DOI: 10.1111 / j.1742-4658.2008.06709.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Brodowicz, J., Przegalinski, E., Müller, C.P., и Filip, M. (2018). Керамид и связанные с ним нейрохимические сети в качестве мишеней для лечения некоторых заболеваний головного мозга. Neurotox. Res. 33, 474–484. DOI: 10.1007 / s12640-017-9798-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кэрролл, Дж. Б., Бейтс, Г. П., Стеффан, Дж., Сафт, К., и Тебризи, С. Дж. (2015). Лечение всего тела при болезни Гентингтона. Lancet Neurol. 14, 1135–1142. DOI: 10.1016 / S1474-4422 (15) 00177-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ceccom, J., Loukh, N., Lauwers-Cances, V., Touriol, C., Nicaise, Y., Gentil, C., et al. (2014b). Пониженная сфингозинкиназа-1 и повышенная экспрессия сфингозин-1-фосфатлиазы демонстрируют нарушение регуляции передачи сигналов сфингозин-1-фосфата при болезни Альцгеймера. Acta Neuropathol. Commun. 2:12. DOI: 10.1186 / 2051-5960-2-12

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чакрабарти, С.С., Бир, А., Поддар, Дж., Синха, М., Гангули, А., и Чакрабарти, С. (2016). Церамид и сфингозин-1-фосфат в путях гибели клеток: значение для патогенеза болезни Альцгеймера. Curr. Alzheimer Res. 13, 1232–1248. DOI: 10.2174 / 1567205013666160603004239

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Куттас, Т.А., Каин, Н., Дэниэлс, Б., Лим, X.Y., Шеперд, К., Крил, Дж. И др. (2014). Утрата нейропротективного фактора сфингозин-1-фосфата на ранних этапах патогенеза болезни Альцгеймера. Acta Neuropathol. Commun. 2: 9. DOI: 10.1186 / 2051-5960-2-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Куттас, Т.А., Каин, Н., Суховерска, А. К., Квек, Л. Е., Тернер, Н., Фат, Т. и др. (2016). Утрата активности церамидсинтазы 2, необходимой для биосинтеза миелина, предшествует патологии тау в кортикальном патогенезе болезни Альцгеймера. Neurobiol. Старение 43, 89–100. DOI: 10.1016 / j.neurobiolaging.2016.03.027

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Катлер Р. Г., Келли Дж., Стори К., Педерсен В. А., Таммара А., Хатанпаа К. и др. (2004). Участие вызванных окислительным стрессом аномалий метаболизма церамидов и холестерина в старении мозга и болезни Альцгеймера. Proc. Natl. Акад. Sci. США 101, 2070–2075. DOI: 10.1073 / pnas.0305799101

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чубович К., Строшнайдер Р. (2014). Церамид в молекулярных механизмах гибели нервных клеток. Роль сфингозин-1-фосфата. Мол. Neurobiol. 50, 26–37. DOI: 10.1007 / s12035-013-8606-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Деограсиас, Р., Яздани, М., Деккерс, М.П., Гай, Дж., Ионеску, М. К., Фогт, К. Е. и др. (2012). Финголимод, модулятор рецептора сфингозин-1 фосфата, увеличивает уровни BDNF и улучшает симптомы синдрома Ретта у мышей. Proc. Natl. Акад. Sci. США 109, 14230–14235. DOI: 10.1073 / pnas.12060

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Диксон, Д. У., Фуджиширо, Х., Орр, К., Делледон, А., Джозефс, К. А., Фриджерио, Р., и др. (2009). Невропатология немоторных особенностей болезни Паркинсона. Parkinsonism Relat. Disord. 15 (Дополнение 3), S1 – S5. DOI: 10.1016 / S1353-8020 (09) 70769-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Динкинс, М. Б., Дасгупта, С., Ван, Г., Чжу, Г., Хе, К., Конг, Дж. Н. и др. (2015). Модель болезни Альцгеймера на мышах 5XFAD демонстрирует возрастное увеличение антицерамидного IgG, а экзогенное введение церамида дополнительно увеличивает титры антицерамидов и количество амилоидных бляшек. J. Alzheimers. Дис. 46, 55–61. DOI: 10.3233 / JAD-150088

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ди Пардо, А., Амико, Э., Басит, А., Армиротти, А., Джоши, П., Нили, Д. М. и др. (2017a). Нарушение метаболизма сфингозин-1-фосфата является мишенью для приема лекарств при болезни Хантингтона. Sci. Отчет 7: 5280. DOI: 10.1038 / s41598-017-05709-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ди Пардо, А., Амико, Э., Фавеллато, М., Кастратаро, Р., Fucile, S., Squitieri, F., et al. (2014). FTY720 (финголимод) является нейропротекторным и модифицирующим заболевание агентом в клеточных и мышиных моделях болезни Хантингтона. Hum. Мол. Genet. 23, 2251–2265. DOI: 10.1093 / hmg / ddt615

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ди Пардо, А., Басит, А., Армиротти, А., Амико, Э., Кастальдо, С., Пепе, Г. и др. (2017b). De novo синтез сфинголипидов дефектен в экспериментальных моделях болезни Хантингтона. Фронт. Neurosci. 11: 698. DOI: 10.3389 / fnins.2017.00698

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фабело Н., Мартин В., Сантпере Г., Марин Р., Торрент Л., Феррер И. и др. (2011). Серьезные изменения липидного состава липидных рафтов лобной коры в результате болезни Паркинсона и случайной болезни Паркинсона. Мол. Med. 17, 1107–1118. DOI: 10.2119 / molmed.2011.00119

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Феррацца, Р., Cogo, S., Melrose, H., Bubacco, L., Greggio, E., Guella, G., et al. (2016). Дефицит LRRK2 влияет на метаболизм церамидов в головном мозге. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 478, 1141–1146. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2016.08.082

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Филиппов В., Сонг, М. А., Чжан, К., Винтерс, Х. В., Тунг, С., Кирш, В. М. и др. (2012). Повышенное содержание церамида в мозге при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях. J. Alzheimers.Дис. 29, 537–547. DOI: 10.3233 / JAD-2011-111202

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гай, У. П., Юань, Х. Х., Ли, Х. К., Пауэр, Дж. Т., Блумбергс, П. К. и Дженсен, П. Х. (2000). In situ и in vitro исследование совместной локализации и сегрегации альфа-синуклеина, убиквитина и липидов в липких тельцах. Exp. Neurol. 166, 324–333. DOI: 10.1006 / exnr.2000.7527

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Голт, К.Р., Обейд, Л. М., и Ханнун, Ю. А. (2010). Обзор метаболизма сфинголипидов: от синтеза до распада. Adv. Exp. Med. Биол. 688, 1–23. DOI: 10.1007 / 978-1-4419-6741-1_1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Gomez, L., Paillard, M., Price, M., Chen, Q., Teixeira, G., Spiegel, S., et al. (2011). Новая роль митохондриального сфингозин-1-фосфата, продуцируемого сфингозинкиназой-2, в PTP-опосредованном выживании клеток во время кардиопротекции. Basic Res. Кардиол. 106, 1341–1353. DOI: 10.1007 / s00395-011-0223-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гоньи, Ф. М., Сот, Дж., И Алонсо, А. (2014). Биофизические свойства сфингозина, церамидов и других простых сфинголипидов. Biochem. Soc. Пер. 42, 1401–1408. DOI: 10.1042 / BST20140159

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гурас, Г. К., Тампеллини, Д., Такахаши, Р. Х., и Капетилло-Сарате, Э.(2010). Внутринейрональное накопление бета-амилоида и патология синапсов при болезни Альцгеймера. Acta Neuropathol. 119, 523–541. DOI: 10.1007 / s00401-010-0679-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hait, N.C., Allegood, J., Maceyka, M., Strub, G.M., Harikumar, K.B., Singh, S.K., et al. (2009). Регулирование ацетилирования гистонов в ядре сфингозин-1-фосфатом. Science 325, 1254–1257. DOI: 10.1126 / science.1176709

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Холлидей, Г.М., Офоф, А., Бро, М., Дженсен, П. Х., Кеттл, Э., Федоров, Х. и др. (2005). Альфа-синуклеин перераспределяется в липид нейромеланина в черной субстанции на ранней стадии болезни Паркинсона. Мозг 128, 2654–2664. DOI: 10.1093 / мозг / awh584

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хан, X., D, M.H., Mckeel, D. W. Jr., Kelley, J., and Morris, J. C. (2002). Существенный дефицит сульфатидов и повышение церамидов на очень ранних стадиях болезни Альцгеймера: потенциальная роль в патогенезе болезни. J. Neurochem. 82, 809–818. DOI: 10.1046 / j.1471-4159.2002.00997.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хатум, Д., Хаддади, Н., Лин, Ю., Нассиф, Н. Т., и Макгоуэн, Э. М. (2017). Изоферменты сфингозинкиназы (SphK) млекопитающих и экспрессия изоформ: проблемы для SphK как онкой мишени. Oncotarget 8, 36898–36929. DOI: 10.18632 / oncotarget.16370

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Он, Х., Хуанг, Ю., Ли, Б., Гонг, К. X., и Шухман, Э. Х. (2010). Нарушение регуляции метаболизма сфинголипидов при болезни Альцгеймера. Neurobiol. Старение 31, 398–408. DOI: 10.1016 / j.neurobiolaging.2008.05.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hemmati, F., Dargahi, L., Nasoohi, S., Omidbakhsh, R., Mohamed, Z., Chik, Z., et al. (2013). Нейровосстановительный эффект FTY720 на модели болезни Альцгеймера на крысах: сравнение с мемантином. Behav.Brain Res. 252, 415–421. DOI: 10.1016 / j.bbr.2013.06.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хла Т., Венкатараман К. и Мишо Дж. (2008). Сосудистые градиентно-клеточные источники S1P и биологическое значение. Biochim. Биофиз. Acta 1781, 477–482. DOI: 10.1016 / j.bbalip.2008.07.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хёферлин, Л. А., Вийесинге, Д. С., и Чалфант, К. Э. (2013).Роль церамид-1-фосфата в биологических функциях. Handb. Exp. Pharmacol. 215, 153–166. DOI: 10.1007 / 978-3-7091-1368-4_8

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хуанг, В. К., Нагахаши, М., Террачина, К. П., и Такабе, К. (2013). Возникающая роль сфингозин-1-фосфата в воспалении, раке и лимфангиогенезе. Биомолекулы 3, 408–434. DOI: 10.3390 / biom3030408 ​​

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Яна, А., Хоган, Э. Л., и Пахан, К. (2009). Церамид и нейродегенерация: восприимчивость нейронов и олигодендроцитов к повреждению и гибели клеток. J. Neurol. Sci. 278, 5–15. DOI: 10.1016 / j.jns.2008.12.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ji, F., Mao, L., Liu, Y., Cao, X., Xie, Y., Wang, S., et al. (2015). K6PC-5, новый активатор сфингозинкиназы 1 (SphK1), смягчает вызванные дексаметазоном повреждения остеобластов за счет активации передачи сигналов SphK1-Akt. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 458, 568–575. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2015.02.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хименес-Санчес, М., Лиситра, Ф., Андервуд, Б. Р., и Рубинштейн, Д. К. (2017). Болезнь Хантингтона: механизмы патогенеза и терапевтические стратегии. Cold Spring Harb. Перспектива. Med. 7: a024240. DOI: 10.1101 / cshperspect.a024240

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кацель, П., Ли, К., Арутюнян, В. (2007). Изменения экспрессии генов в путях метаболизма сфинголипидов во время прогрессирования деменции и болезни Альцгеймера: сдвиг в сторону накопления церамидов на самых ранних распознаваемых стадиях болезни Альцгеймера? Neurochem. Res. 32, 845–856. DOI: 10.1007 / s11064-007-9297-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Корнхубер, Дж., Трипал, П., Райхель, М., Мюле, К., Райн, К., Мюльбахер, М., и др.(2010). Функциональные ингибиторы кислой сфингомиелиназы (FIASMA): новая фармакологическая группа препаратов с широким клиническим применением. Cell. Physiol. Biochem. 26, 9–20. DOI: 10.1159 / 000315101

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кумар А., Бьюн Х. С., Биттман Р. и Саба Дж. Д. (2011). Продукт деградации сфинголипидов транс-2-гексадеценал индуцирует реорганизацию цитоскелета и апоптоз JNK-зависимым образом. Cell.Сигнал. 23, 1144–1152. DOI: 10.1016 / j.cellsig.2011.02.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кумар А., Сингх А. и Экавали (2015). Обзор патофизиологии болезни Альцгеймера и ее лечения: обновленная информация. Pharmacol. Реп. 67, 195–203. DOI: 10.1016 / j.pharep.2014.09.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Квон, Ю. Б., Ким, К. Д., Юм, Дж. К., Гвак, Х. С., Пак, Б. Д., Ли, С.H., et al. (2007). Новые синтетические производные церамидов повышают уровень внутриклеточного кальция и способствуют дифференцировке эпидермальных кератиноцитов. J. Lipid Res. 48, 1936–1943. DOI: 10.1194 / мл. M700185-JLR200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lee, J. T., Xu, J., Lee, J. M., Ku, G., Han, X., Yang, D. I., et al. (2004). Пептид-амилоид-бета вызывает гибель олигодендроцитов, активируя нейтральный путь сфингомиелиназа-церамид. Дж.Cell Biol. 164, 123–131. DOI: 10.1083 / jcb.200307017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лепин, С., Аллегуд, Дж. К., Парк, М., Дент, П., Мильстиен, С., и Шпигель, С. (2011). Сфингозин-1-фосфатфосфогидролаза-1 регулирует аутофагию, вызванную стрессом ER. Cell Death Differ. 18, 350–361. DOI: 10.1038 / cdd.2010.104

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ле Стунфф, Х., Петерсон, К., Лю, Х., Milstien, S., и Spiegel, S. (2002). Сфингозин-1-фосфат и липидфосфогидролазы. Biochim. Биофиз. Acta 1582, 8–17. DOI: 10.1016 / S1388-1981 (02) 00132-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Левенсон Р. В., Штурм В. Э. и Хааз К. М. (2014). Эмоциональные и поведенческие симптомы при нейродегенеративных заболеваниях: модель для изучения нейронных основ психопатологии. Annu. Преподобный Clin. Psychol. 10, 581–606. DOI: 10.1146 / annurev-Clinpsy-032813-153653

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Масейка, м., Харикумар, К. Б., Мильстиен, С., и Шпигель, С. (2012). Передача сигналов сфингозин-1-фосфата и его роль в заболевании. Trends Cell Biol. 22, 50–60. DOI: 10.1016 / j.tcb.2011.09.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Maceyka, M., Sankala, H., Hait, N.C., Le Stunff, H., Liu, H., Toman, R., et al. (2005). SphK1 и SphK2, изоферменты сфингозинкиназы с противоположными функциями в метаболизме сфинголипидов. J. Biol. Chem. 280, 37118–37129.DOI: 10.1074 / jbc.M502207200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Maglione, V., Cannella, M., Gradini, R., Cislaghi, G., and Squitieri, F. (2006a). Фрагментация Хантингтина и повышение активности каспаз 3, 8 и 9 в лимфобластах с гетерозиготной и гомозиготной мутацией при болезни Гентингтона. мех. Aging Dev. 127, 213–216. DOI: 10.1016 / j.mad.2005.09.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Maglione, V., Каннелла, М., Мартино, Т., Де Блази, А., Фрати, Л., и Сквитьери, Ф. (2006b). Максимальное количество участков связывания рецептора A2A (Bmax) тромбоцитов линейно коррелирует с возрастом в начале и увеличением количества повторов CAG у пациентов с болезнью Хантингтона с преобладающей хореей. Neurosci. Lett. 393, 27–30. DOI: 10.1016 / j.neulet.2005.09.037

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Maglione, V., Giallonardo, P., Cannella, M., Martino, T., Frati, L., and Squitieri, F.(2005). Дисфункция аденозинового рецептора А2А коррелирует с возрастом начала ожидания в тромбоцитах крови субъектов с болезнью Хантингтона. Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 139B, 101–105. DOI: 10.1002 / ajmg.b.30223

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Месев, Э. В., Миллер, Д. С., Кэннон, Р. Э. (2017). Церамид-1-фосфат увеличивает транспортную активность P-гликопротеина через гематоэнцефалический барьер посредством передачи сигналов простагландина E2. Мол. Pharmacol. 91, 373–382. DOI: 10.1124 / моль.116.107169

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мильке М. М. и Ликетсос К. Г. (2010). Изменения пути сфинголипидов при болезни Альцгеймера: новые биомаркеры и цели лечения? Neuromolecular Med. 12, 331–340. DOI: 10.1007 / s12017-010-8121-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мигес, А., Гарсиа-Диас, Г., Брито, В., Straccia, M., Giralt, A., Ginés, S., et al. (2015). Финголимод (FTY720) усиливает синаптическую пластичность и память гиппокампа при болезни Хантингтона, предотвращая активацию p75NTR и опосредованное астроцитами воспаление. Hum. Мол. Genet. 24, 4958–4970. DOI: 10.1093 / hmg / ddv218

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Миранда, Г. Э., Абрахан, К. Э., Аньолазза, Д. Л., Полити, Л. Е., и Ротштейн, Н. П. (2011). Церамид-1-фосфат, новый медиатор развития и выживания фоторецепторов сетчатки. Инвест. Офтальмол. Vis. Sci. 52, 6580–6588. DOI: 10.1167 / iovs.10-7065

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Морозов В. И., Сакута Г. А., Калински М. И. (2013). Сфингозин-1-фосфат: распределение, метаболизм и роль в регуляции клеточных функций. Укр. Биохим. Ж. 85, 5–21. DOI: 10.15407 / ubj85.01.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Моруно-Манчон, Дж. Ф., Узор, Н. Е., Бласко-Конеса, М. П., Маннуру, С., Путлури, Н., Ферр-Стимминг, Э. Э. и др. (2017). Ингибирование сфингозинкиназы 2 снижает нейродегенерацию, вызванную мутантным Хантингтином, в нейронных моделях болезни Хантингтона. Hum. Мол. Genet. 26, 1305–1317. DOI: 10.1093 / hmg / ddx046

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Моруно Манчон, Дж. Ф., Узор, Н. Э., Дабагян, Ю., Ферр-Стимминг, Э. Э., Финкбайнер, С., Цветков, А. С. (2015). Цитоплазматический сфингозин-1-фосфатный путь модулирует аутофагию нейронов. Sci. Отчет 5: 15213. DOI: 10.1038 / srep15213

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Маллен, Т. Д., и Обейд, Л. М. (2012). Керамид и апоптоз: изучение загадочной связи между метаболизмом сфинголипидов и запрограммированной гибелью клеток. Anticancer. Agents Med. Chem. 12, 340–363. DOI: 10.2174 / 187152012800228661

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Обесо, Дж. А., Родригес-Ороз, М.C., Goetz, C.G., Marin, C., Kordower, J.H., Rodriguez, M., et al. (2010). Недостающие части в головоломке о болезни Паркинсона. Nat. Med. 16, 653–661. DOI: 10,1038 / нм.2165

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Олсен, А.С. Б., Фергеман, Н. Дж. (2017). Сфинголипиды: мембранные микродомены в развитии, функции и неврологических заболеваниях мозга. Open Biol. 7: 170069. DOI: 10.1098 / rsob.170069

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

О’Реган, Г., Десуза, Р. М., Балестрино, Р., Шапира, А. Х. (2017). Мутации глюкоцереброзидазы при болезни Паркинсона. Дж. Паркинсона. Дис. 7, 411–422. DOI: 10.3233 / JPD-171092

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

О’Салливан, С., Дев, К. К. (2017). Терапия сфингозин-1-фосфатных рецепторов: успехи в клинических испытаниях заболеваний, связанных с ЦНС. Нейрофармакология 113, 597–607. DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2016.11.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Парк, К., Икуширо, Х., Сео, Х.С., Шин, К.О., Ким, Ю.И., Ким, Дж. Й. и др. (2016). Стресс ER стимулирует выработку ключевого антимикробного пептида, кателицидина, за счет образования ранее не идентифицированного внутриклеточного сигнального комплекса S1P. Proc. Natl. Акад. Sci. США 113, E1334 – E1342. DOI: 10.1073 / pnas.1504555113

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пирхаджи, Л., Милани, П., Далин, С., Васи, Б. Т., Данн, Д. Э., Фенстер, Р. Дж. И др. (2017).Определение терапевтических целей путем объединения данных транскрипции с порядковыми клиническими измерениями. Nat. Commun. 8: 623. DOI: 10.1038 / s41467-017-00353-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Pirhaji, L., Milani, P., Leidl, M., Curran, T., Avila-Pacheco, J., Clish, C. B., et al. (2016). Выявление связанных с заболеванием путей путем сетевой интеграции нецелевой метаболомики. Nat. Методы 13, 770–776. DOI: 10.1038 / nmeth.3940

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пышко, Я.А., Строшнайдер Дж. Б. (2014). Ключевая роль сфингозинкиназ в молекулярном механизме выживания и гибели нервных клеток в экспериментальной модели болезни Паркинсона. Folia Neuropathol. 52, 260–269. DOI: 10.5114 / fn.2014.45567

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шварц А. и Футерман А. Х. (1997). Различная роль церамида и глюкозилцерамида на разных стадиях роста нейронов. J. Neurosci. 17, 2929–2938.DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.17-09-02929.1997

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Серра М. и Саба Дж. Д. (2010). Сфингозин-1-фосфатлиаза, ключевой регулятор передачи сигналов и функции сфингозин-1-фосфата. Adv. Enzyme Regul. 50, 349–362. DOI: 10.1016 / j.advenzreg.2009.10.024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шэнь, З., Лю, К., Лю, П., Чжао, Дж., И Сюй, В. (2014). Сфингозин-1-фосфат (S1P) способствует биогенезу митохондрий в клетках Hep G2 путем активации гамма-коактиватора рецептора 1альфа, активируемого пролифератором пероксисом (PGC-1alpha). Шапероны клеточного стресса 19, 541–548. DOI: 10.1007 / s12192-013-0480-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сивасубраманян, М., и Тай С.С., Д.С. (2013). Изменение метаболизма сфинголипидов приводит к активации апоптотического каскада в мышиной модели болезни Паркинсона, индуцированной МРТР. FASEB J. 27, 533-538.

Google Scholar

Сивасубраманян, М., Канагарадж, Н., Дин, С. Т., и Тай, С. С.(2015). Сфингозинкиназа 2 и сфингозин-1-фосфат способствуют митохондриальной функции в дофаминергических нейронах мышиной модели болезни Паркинсона и в обработанных MPP + клетках MN9D in vitro . Неврология 290, 636–648. DOI: 10.1016 / j.neuroscience.2015.01.032

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сона А., Эллис К. А. и Эймс Д. (2013). Быстрое снижение когнитивных функций при болезни Альцгеймера: обзор литературы. Внутр. Ред.Психиатрия 25, 650–658. DOI: 10.3109 / 09540261.2013.859128

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Струб, Г. М., Масейка, М., Хайт, Н. К., Милштиен, С., и Шпигель, С. (2010). Внеклеточное и внутриклеточное действие сфингозин-1-фосфата. Adv. Exp. Med. Биол. 688, 141–155. DOI: 10.1007 / 978-1-4419-6741-1_10

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Струб, Г. М., Пайлард, М., Лян, Дж., Гомес, Л., Allegood, J.C., Hait, N.C., et al. (2011). Сфингозин-1-фосфат, продуцируемый сфингозинкиназой 2 в митохондриях, взаимодействует с запретитином 2, регулируя сборку и дыхание комплекса IV. FASEB J. 25, 600–612. DOI: 10.1096 / fj.10-167502

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тада, Э., Тоемура, К., Накамура, Х., Сасаки, Х., Сайто, Т., Канеко, М., и др. (2010). Активация церамидазы и церамидкиназы ванадатом через путь, опосредованный тирозинкиназой. J. Pharmacol. Sci. 114, 420–432. DOI: 10.1254 / jphs.10181FP

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Такасуги, Н., Сасаки, Т., Эбинума, И., Осава, С., Иссики, Х., Такео, К. и др. (2013). FTY720 / финголимод, аналог сфингозина, снижает продукцию бета-амилоида в нейронах. PLoS ONE 8: e64050. DOI: 10.1371 / journal.pone.0064050

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Такасуги, Н., Сасаки, Т., Судзуки, К., Осава, С., Иссики, Х., Хори, Ю. и др. (2011). Активность BACE1 модулируется связанным с клеткой сфингозин-1-фосфатом. J. Neurosci. 31, 6850–6857. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.6467-10.2011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Tohyama, J., Oya, Y., Ezoe, T., Vanier, M. T., Nakayasu, H., Fujita, N., et al. (1999). Накопление церамидов связано с повышенной гибелью апоптотических клеток в культивируемых фибробластах мышей с дефицитом белка-активатора сфинголипидов, но не в фибробластах пациентов с болезнью Фарбера. J. Inherit. Метаб. Дис. 22, 649–662. DOI: 10.1023 / A: 10055

064

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Томан, Р. Э., Пейн, С. Г., Уоттерсон, К. Р., Масейка, М., Ли, Н. Х., Милстен, С. и др. (2004). Дифференциальная трансактивация сфингозин-1-фосфатных рецепторов модулирует NGF-индуцированное удлинение нейритов. J. Cell Biol. 166, 381–392. DOI: 10.1083 / jcb.200402016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

ван Эхтен-Декерт, Г., Hagen-Euteneuer, N., Karaca, I., and Walter, J. (2014). Сфингозин-1-фосфат: благо и губительно для мозга. Cell. Physiol. Biochem. 34, 148–157. DOI: 10.1159 / 000362991

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ye, Y., Zhao, Z., Xu, H., Zhang, X., Su, X., Yang, Y., et al. (2016). Активация сфингозин-1-фосфатного рецептора 1 усиливает нейрогенез в гиппокампе на крысиной модели черепно-мозговой травмы: участие пути передачи сигналов MEK / Erk. Neural Plast. 2016: 8072156. DOI: 10.1155 / 2016/8072156

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zhao, P.