Русский язык 3 класс страница 72: Упражнение 1 — ГДЗ Русский язык 3 класс. Канакина, Горецкий. Учебник часть 1. Страница 72

Содержание

Проект «Рассказ о слове» — Осень

Проект по русскому языку о слове «Осень», 3 класс

Автор: ученица 3 класса
ГБОУ лицей г. Сызрань
Панкратова Ульяна

В данной исследовательской работе по русскому языку «Рассказ о слове — Осень» учащаяся 3 класса обобщает и систематизирует полученные знания в школе и приводит обзор слова «осень».


Ученица 3 класса предлагает следующий анализ слова «осень»- его произношение, правописание, варианты лексического значения слова, перечисляет однокоренные слова, синонимы, антонимы, исследует фразеологизмы пословицы, загадки, в которых содержится объект исследования.

С помощью проекта «Рассказ о слове» ученики начальной школы смогут обобщить и применить на практике теоретические знания на уроках русского языка.

Осень

Произносим — [о с’ и н’].
Записываем — осень.

1. Лексическое значение слова:

Время года, следующее за летом и предшествующее зиме. Время увядания и грусти.

2. Однокоренные слова: осень, осенний, по- осеннему, осеннее.

3. Синонимы: Бабье лето, сезон.

Антонимы: осень- весна.

Фразеологизм: “осень на носу”. Солнце греет не так жарко, дни становятся чуть короче. Скоро закончится лето и наступит осень.

Осень на носу
Холодно в лесу.
Задумался мальчишка:
“На чьем она носу?”


4. Сочетаемость слова: Дождливая, золотая, багряная, малооблачная, мозглая, хрустальная, туманная.

5. Пословица:

  • Как лето со снопами, так и осень — с пирогами.

Загадка:

Листья падают с осин,
Мчится в небе острый клин.
(Осень).

Приметы: Появление комаров поздней осенью – к мягкой зиме.

6. Предложения с этим словом.

  • Осень на опушке краски разводила.
  • Осенью деревья стоят в разноцветных нарядах.
Перейти к разделу: 8. Проект «Рассказ о слове» — Весна

Городской информационно-методический центр города Владимира

Опубликовано чт, 13/05/2021 — 17:04 пользователем Ирина Алеева

Опубликовано ср, 12/05/2021 — 22:14 пользователем Ольга Кочеткова

Представляем вашему вниманию сборник материалов, обучающих написанию сочинений различного типа в 5–11-х классах.

Его материалы можно условно разделить на теоретические (статьи) и практические дидактические (конспекты уроков, карточки, презентации, рабочие листы, технологические карты уроков). Они представляют ценность не только для начинающих педагогов, но и для педагогов со стажем работы, так как содержат готовые к использованию задания и упражнения.


Ознакомиться

Опубликовано вт, 11/05/2021 — 11:33 пользователем Владимир Пантелеев

Опубликовано пт, 30/04/2021 — 14:11 пользователем Ольга Юрьевна

22 апреля 2021 года на базе МАОУ «Лицей № 14» города Владимира состоялся межрегиональный семинар «Формирование функциональной грамотности младших школьников средствами учебно-методических материалов издательства „Планета”». Его организаторами выступили городской информационно-методический центр совместно с издательством «Планета» и ГАОУ ДПО ВО ВИРО.

В мероприятии приняли участие 47 педагог из образовательных организаций города и 17 педагогов из Владимирской области.


Материалы семинара

Опубликовано пт, 30/04/2021 — 11:43 пользователем Владимир Пантелеев

29 апреля 2021 года в Загородном парке города Владимира состоялась военно-патриотическая акция – игра «Зарница», в которой приняли участие 10 школ города.

Ребята соревновались в строевой выучке, стрельбе из винтовки, разборке и сборке автомата, снаряжении магазина, знании топографических знаков, преодолении полосы препятствий, медицинской подготовке.


Фотографии с мероприятия

Опубликовано пт, 30/04/2021 — 09:49 пользователем Владимир Пантелеев

Во Владимирском институте развития образования имени Л.И. Новиковой были подведены итоги регионального конкурса «Мой новый урок русского языка в начальной школе». 

В региональном конкурсе приняли участие 19 педагогов (18 работ) из Владимирской области, из которых 11 работ представили педагоги города Владимира, направленные городским информационно-методическим центром и 2 работы от самовыдвиженцев.


Подробнее

Опубликовано чт, 29/04/2021 — 17:16 пользователем Владимир Пантелеев

Опубликовано чт, 29/04/2021 — 16:26 пользователем Лариса Семёновна

В апреле 2021 года в МАОУ «СОШ №37» городской информационно-методический центр г. Владимира в рамках городского методического проекта «Реализация государственных образовательных стандартов» организовал проведение мастер-класса «Образование в лицах: воспитание, воспитание, воспитание».

Выступающий: Губернаторова Л. И., кандидат педагогических наук, доцент кафедры общей и теоретической физики Педагогического института ВлГУ.


Материалы мероприятия

Опубликовано чт, 29/04/2021 — 15:23 пользователем Нина Петровна

23 апрлея 2021 года в онлайн-режиме на платформе ZOOM состоялось тринадцатое занятие муниципального ресурсного центра по подготовке к Всероссийской олимпиаде школьников и ЕГЭ по биологии по теме «Высшая нервная деятельность».

Занятие провела Плышевская Е.В., директор, учитель биологии МБОУ «СОШ  № 29» города Владимира.


 

Опубликовано чт, 29/04/2021 — 14:28 пользователем Нина Петровна

В целях организации научно-исследовательской деятельности школьников в образовательных организациях Владимирской области и развития познавательного интереса к изучению природы родного края сотрудница ГБУ ВО «Дирекция ООПТ» Митюшина Ирина Юрьевна рассказывает и обучает педагогов работе с современной платформой iNaturalist (https://www.inaturalist.org/). Эта работа позволит получить научно ценные данные о биологическом разнообразии Владимирской области и других регионов нашей страны, собирать новейшуюинформацию по распространению растений и животных.


Ознакомиться с материалами

Страницы

Управление по вопросам миграции УМВД России по Тюменской области

Межмуниципальный отдел «Ишимский»

 

г. Ишим, ул. Луначарского, д. 46 строение 22

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Государственная услуга по регистрационному учету граждан РФ по месту пребывания и по месту жительства в пределах РФ

 

8(34551)5-17-93

8(34551)5-16-67

 

8(34551)5-16-67

 

8(34551)5-16-53

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8(34551)5-17-93

понедельник

8.00-13.00

вторник

14.00-19.00

среда

8.00-13.00

четверг

14.00-19.00

пятница

8.00-13.00

суббота

8.00-13.00

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Государственная услуга по выдаче, замене паспорта гражданина РФ, удостоверяющего личность гражданина РФ на территории РФ

 

Государственная услуга по проведению добровольной государственной дактилоскопической регистрации в РФ

Государственная функция по определению наличия гражданства РФ, приобретению или прекращению гражданства РФ

Государственная услуга по выдаче ИГ и ЛБГ разрешения на временное проживание в РФ и вида на жительства в РФ

Государственная услуга по осуществлению миграционного учета в РФ

Государственная услуга по оформлению, выдаче и замене свидетельства участника Государственной программы по оказанию содействия добровольному переселению в РФ соотечественников, проживающих за рубежом

Государственная услуга по оформлению и выдаче приглашений на въезд в РФ ИГ и ЛБГ

Государственная услуга по рассмотрению ходатайству о признании беженцем на территории РФ и заявлений о предоставлении временного убежища на территории РФ

Консультирование и информирование заявителей о возможности получения государственных услуг в электронном виде

 

 

 

 

 

Государственная услуга по оформлению и выдачи паспортов граждан РФ, удостоверяющих личность гражданина РФ за пределами территории РФ

понедельник

8.00-13.00

вторник

10.00-12.45

среда

8.00-13.00

четверг

10.00-12.45

пятница

8.00-13.00

14.00-16.15

суббота

8.00-13.00

Межмуниципальный отдел «Ишимский» дислокация с. Абатское

 

 

Тюменская область,

 с. Абатское,

ул. Восточная, д. 2

Государственная услуга по регистрационному учету граждан РФ по месту пребывания и по месту жительства в пределах РФ

 

 

8(34556)5-20-70

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8(34556)5-20-70

понедельник

8.00-13.00

вторник

13.00-18.00

среда

8.00-13.00

четверг

13.00-18.00

пятница

8.00-13.00

суббота

8.00-13.00

 

Государственная услуга по выдаче, замене паспорта гражданина РФ, удостоверяющего личность гражданина РФ на территории РФ

Государственная услуга по проведению добровольной государственной дактилоскопической регистрации в РФ

Государственная функция по определению наличия гражданства РФ, приобретению или прекращению гражданства РФ

Государственная услуга по выдаче ИГ и ЛБГ разрешения на временное проживание в РФ и вида на жительства в РФ

Государственная услуга по осуществлению миграционного учета в РФ

Государственная услуга по оформлению, выдаче и замене свидетельства участника Государственной программы по оказанию содействия добровольному переселению в РФ соотечественников, проживающих за рубежом

Государственная услуга по оформлению и выдаче приглашений на въезд в РФ ИГ и ЛБГ

Государственная услуга по рассмотрению ходатайству о признании беженцем на территории РФ и заявлений о предоставлении временного убежища на территории РФ

Консультирование и информирование заявителей о возможности получения государственных услуг в электронном виде

Межмуниципальный отдел «Ишимский» дислокация в с. Викулово

 

Тюменская область,

с. Викулово, ул. Хлынова, д. 6

 

 

 

 

 

 

 

Государственная услуга по регистрационному учету граждан РФ по месту пребывания и по месту жительства в пределах РФ

 

8(34557)2-32-71

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8(34557)2-32-71

понедельник

8.00-13.00

вторник

13.00-18.00

среда

8.00-13.00

четверг

13.00-18.00

пятница

8.00-13.00

суббота

8.00-13.00

 

Государственная услуга по выдаче, замене паспорта гражданина РФ, удостоверяющего личность гражданина РФ на территории РФ

Государственная услуга по проведению добровольной государственной дактилоскопической регистрации в РФ

Государственная функция по определению наличия гражданства РФ, приобретению или прекращению гражданства РФ

Государственная услуга по выдаче ИГ и ЛБГ разрешения на временное проживание в РФ и вида на жительства в РФ

Государственная услуга по осуществлению миграционного учета в РФ

Государственная услуга по оформлению, выдаче и замене свидетельства участника Государственной программы по оказанию содействия добровольному переселению в РФ соотечественников, проживающих за рубежом

Государственная услуга по оформлению и выдаче приглашений на въезд в РФ ИГ и ЛБГ

Государственная услуга по рассмотрению ходатайству о признании беженцем на территории РФ и заявлений о предоставлении временного убежища на территории РФ

Консультирование и информирование заявителей о возможности получения государственных услуг в электронном виде

Межмуниципальный отдел «Ишимский» дислокация в

с. Сладково

 

Тюменская область,

с. Сладково, ул.Садовая, д. 101

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Государственная услуга по регистрационному учету граждан РФ по месту пребывания и по месту жительства в пределах РФ

 

8(34555)2-32-69

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8(34555)2-32-69

понедельник

8.00-13.00

вторник

13.00-18.00

среда

8.00-13.00

четверг

13.00-18.00

пятница

8.00-13.00

суббота

8.00-13.00

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Государственная услуга по выдаче, замене паспорта гражданина РФ, удостоверяющего личность гражданина РФ на территории РФ

Государственная услуга по проведению добровольной государственной дактилоскопической регистрации в РФ

Государственная функция по определению наличия гражданства РФ, приобретению или прекращению гражданства РФ

Государственная услуга по выдаче ИГ и ЛБГ разрешения на временное проживание в РФ и вида на жительства в РФ

Государственная услуга по осуществлению миграционного учета в РФ

Государственная услуга по оформлению, выдаче и замене свидетельства участника Государственной программы по оказанию содействия добровольному переселению в РФ соотечественников, проживающих за рубежом

Государственная услуга по оформлению и выдаче приглашений на въезд в РФ ИГ и ЛБГ

Государственная услуга по рассмотрению ходатайству о признании беженцем на территории РФ и заявлений о предоставлении временного убежища на территории РФ

Консультирование и информирование заявителей о возможности получения государственных услуг в электронном виде

Межмуниципальный отдел «Ишимский» дислокация в

с. Сорокино

 

Тюменская область,

с. Сорокино, ул. Ленина, д. 71

Государственная услуга по выдаче, замене паспорта гражданина РФ, удостоверяющего личность гражданина РФ на территории РФ

 

8(34550)2-14-77

 

 

 

 

 

 

 

 

8(34550)2-14-77

 

понедельник

8.00-13.00

вторник

13.00-18.00

среда

8.00-13.00

четверг

13.00-18.00

пятница

8.00-13.00

Государственная услуга по регистрационному учету граждан РФ по месту пребывания и по месту жительства в пределах РФ

Государственная услуга по проведению добровольной государственной дактилоскопической регистрации в РФ

Государственная услуга по осуществлению миграционного учета в РФ

Консультирование и информирование заявителей о возможности получения государственных услуг в электронном виде

Государственная функция по определению наличия гражданства РФ, приобретению или прекращению гражданства РФ

Государственная услуга по выдаче ИГ и ЛБГ разрешения на временное проживание в РФ и вида на жительства в РФ

Государственная услуга по осуществлению миграционного учета в РФ

 

Государственная услуга по оформлению, выдаче и замене свидетельства участника Государственной программы по оказанию содействия добровольному переселению в РФ соотечественников, проживающих за рубежом

 

Государственная услуга по оформлению и выдаче приглашений на въезд в РФ ИГ и ЛБГ

 

Государственная услуга по рассмотрению ходатайству о признании беженцем на территории РФ и заявлений о предоставлении временного убежища на территории РФ

услуги оказываются в Межмуниципальном отделе  «Ишимский»

г. Ишим, ул. Луначарского, д. 46 строение 22

 

8(34551)5-17-93

 

 

 

понедельник

8.00-13.00

вторник

14.00-19.00

среда

8.00-13.00

четверг

14.00-19.00

пятница

8.00-13.00

суббота

8.00-13.00

 

Зарезервированных экземпляров виртуальных машин Azure

Заранее зарезервируйте виртуальные машины и сэкономьте до 80 процентов

  • Обменяйте или отменяйте бронирования по мере роста ваших потребностей
  • Купить за несколько шагов
  • Автоматическое управление зарезервированными инстансами Azure с гибкостью размера экземпляра
  • Бюджет и прогноз лучше с предоплатой на год или три года
  • Получите приоритетные вычислительные мощности в регионах Azure
  • Варианты ежемесячной оплаты без дополнительной оплаты *

Больше облака, меньше затрат

Значительное сокращение затрат — до 72 процентов. 1 по сравнению с тарифами с оплатой по факту использования — на один или три года на виртуальных машинах (ВМ) Windows и Linux.Если объединить экономию затрат, полученную от Azure RI, с дополнительными преимуществами гибридного использования Azure, вы можете сэкономить до 80 процентов. 2 .

Снизьте общую стоимость владения, объединив зарезервированные инстансы Azure с оплатой по факту использования, чтобы управлять затратами в рамках предсказуемых и переменных рабочих нагрузок. Во многих случаях вы можете еще больше сократить свои расходы за счет гибкости зарезервированного размера инстанса.

Более того, теперь вы можете улучшить составление бюджета и прогнозирование с помощью единого авансового платежа, что упрощает расчет ваших инвестиций.Или уменьшите авансовый отток наличных с помощью вариантов ежемесячной оплаты без дополнительных затрат.

Прочитать FAQ

1 Экономия 72% основана на использовании одной виртуальной машины Azure M32ts для SUSE Linux Enterprise + 24×7 Support OS в регионе Запад США 2, работающей в течение 36 месяцев с оплатой по факту использования в размере ~ 2085,61 долларов США в месяц; сниженная ставка за трехлетний резервный экземпляр ~ 592,27 доллара США в месяц. Цены на Azure с 6 января 2021 г. Цены могут быть изменены.Фактическая экономия может варьироваться в зависимости от местоположения, типа экземпляра или использования.

2 80-процентная экономия основана на совокупной стоимости преимущества гибридного использования Azure для Windows Server и трехлетнего зарезервированного экземпляра Azure. Смета не включает расходы на Software Assurance. Пример ежегодного сравнения затрат на одну виртуальную машину Windows Server D8s v4 в регионе Запад США 2, работающую в течение 36 месяцев с оплатой по факту использования в размере 106,53 долларов США в месяц; сниженная ставка на трехлетний зарезервированный экземпляр с преимуществом гибридного использования Azure в размере ~ 548 долларов США.96 / мес. Цены на Azure с 6 января 2021 г. Цены могут быть изменены. Фактическая экономия может варьироваться в зависимости от местоположения, типа экземпляра или использования.

Простота и гибкость

Выберите и приобретите зарезервированные экземпляры виртуальных машин Azure, выполнив три простых шага — укажите свой регион Azure, тип виртуальной машины и срок действия (один год или три года) — вот и все.

Хотя для зарезервированных экземпляров виртуальных машин Azure требуется предварительная оплата вычислительной мощности, они также обеспечивают гибкость в случае изменения потребностей вашего бизнеса.Легко обменивайте или отменяйте зарезервированные экземпляры в любое время.

  • Зарезервированных экземпляров Exchange в любом регионе и любой серии по мере изменения рабочей нагрузки или приложения.
  • Отмените зарезервированный экземпляр в любое время и верните оставшиеся месяцы в Microsoft — до годового лимита — за плату за досрочное прекращение.

Зарезервированные экземпляры виртуальных машин Azure могут быть назначены на уровне регистрации или подписки, поэтому вы можете управлять использованием зарезервированных экземпляров на уровне организации или отдельного отдела.Назначения также легко изменить после покупки.

Оптимизируйте резервирование за счет гибкости размера инстанса

Требования вашего бизнеса и приложений постоянно развиваются, поэтому заблаговременное выделение виртуальных машин определенного размера — чтобы воспользоваться скидками, предлагаемыми зарезервированными экземплярами виртуальных машин Azure — может быть ограничивающим фактором.

Упростите управление зарезервированными инстансами, выбрав, например, оптимизацию гибкости размера инстансов.Благодаря гибкости размера экземпляра Azure может автоматически применять зарезервированные экземпляры к другим размерам виртуальных машин в той же группе и регионе. Вы потратите меньше времени на управление бронированием и сможете сократить расходы. Позвольте Azure увеличить общее использование зарезервированных экземпляров, пока вы сосредотачиваетесь на инновационных проектах, которые могут способствовать росту бизнеса.

Это преимущество распространяется как на виртуальные машины Windows, так и на Linux.

Подробнее о гибкости размера инстанса

FAQ

  • Как я могу приобрести зарезервированные экземпляры виртуальных машин Azure?

    Приобретайте зарезервированные экземпляры виртуальных машин Azure сроком на один или три года непосредственно на портале Azure и оплачивайте их единовременным авансовым платежом или ежемесячно.Опция ежемесячной оплаты доступна без дополнительной оплаты. Однако, если вы находитесь на рынке, отличном от доллара США, сумма ежемесячного платежа может варьироваться в зависимости от рыночного курса обмена вашей местной валюты в текущем месяце.

  • Доступны ли зарезервированные экземпляры виртуальных машин Azure для существующих клиентов Azure?

    Зарезервированные экземпляры виртуальных машин Azure для подписок с оплатой по мере использования недоступны в Аргентине, Бразилии, Гонконге, Индии, Индонезии, Лихтенштейне, Малайзии, Мексике, России, Саудовской Аравии, Южной Африке и Турции.

  • Как узнать, какой размер виртуальной машины купить для зарезервированного инстанса?

    Перейдите в раздел виртуальных машин на портале управления Azure, щелкните виртуальную машину и получите информацию о размере виртуальной машины. Укажите этот размер при покупке зарезервированного экземпляра. Скидка за зарезервированный экземпляр автоматически применяется к виртуальным машинам, соответствующим атрибутам и количеству зарезервированного экземпляра виртуальной машины Azure.

    В качестве альтернативы, если вы являетесь участником соглашения Enterprise (EA) или прямым клиентом через Интернет, вы можете загрузить свой файл использования и обратиться к значению типа службы в разделе «Дополнительная информация» файла использования, чтобы получить информацию о размере виртуальной машины.

  • Дает ли Microsoft рекомендации относительно того, какие размеры виртуальных машин следует приобретать для зарезервированных экземпляров виртуальных машин Azure?

    Да. При покупке зарезервированного экземпляра Microsoft предоставит рекомендации, основанные на ваших последних 30 днях использования и вашем потенциале экономии.

  • После покупки зарезервированных экземпляров виртуальных машин Azure, как мне узнать, какая виртуальная машина получила скидку на зарезервированные виртуальные машины Azure?

    Пожалуйста, обратитесь к своему файлу использования, чтобы получить подробную информацию о скидке на зарезервированный экземпляр.Виртуальные машины, которые получают преимущество зарезервированного экземпляра, будут иметь сведения о зарезервированном экземпляре виртуальной машины Azure в разделе «Дополнительная информация» файла использования. Вы также можете получить ту же информацию из API-интерфейсов использования.

    См. Дополнительную информацию для клиентов EA.

    См. Дополнительную информацию для прямых клиентов через Интернет.

    Чтобы просмотреть все покупки, перейдите в колонку резервирования на портале Azure.

  • Как мне будет выставлен счет за зарезервированные экземпляры виртуальных машин Azure?

    Для клиентов по соглашению Enterprise (EA) предоплата Azure будет использована в первую очередь для покупки зарезервированных экземпляров виртуальных машин Azure.В сценариях, когда клиенты EA использовали всю свою предоплату Azure, зарезервированные экземпляры виртуальных машин Azure по-прежнему можно приобрести, и на эти покупки будет выставлен счет для единовременной предоплаты в их следующем счете за превышение.

    Для клиентов, совершающих покупки через Azure.com, во время покупки с кредитной карты будет снята полная предоплата за зарезервированные инстансы Azure.

  • Загрузить больше часто задаваемых вопросов
  • Как назначить зарезервированный экземпляр Azure подписке или уровню регистрации / учетной записи?

    Вы можете назначить преимущества зарезервированных экземпляров виртуальных машин Azure на уровне регистрации или подписки и при необходимости легко изменить назначения после покупки.Назначение позволяет вам решить, применяется ли зарезервированный экземпляр на уровне учетной записи / регистрации или подписки Azure. Это дает вам гибкость для экономии. Например, если вы хотите купить зарезервированные экземпляры, чтобы сэкономить деньги для своей организации, вы можете назначить все зарезервированные экземпляры виртуальных машин Azure на уровне учетной записи. И наоборот, если бизнес-подразделение, например финансовое, хочет купить зарезервированный экземпляр виртуальной машины Azure только для собственного использования, его можно назначить подписке, в которой только эта группа может воспользоваться экономией.

  • Когда начинается срок действия приобретенных зарезервированных экземпляров виртуальных машин Azure?

    Срок действия зарезервированных экземпляров виртуальных машин Azure начинается сразу после покупки; в настоящее время вы не можете приобрести зарезервированные экземпляры виртуальных машин Azure, которые начинаются в будущем. Ценовая выгода для зарезервированных экземпляров виртуальных машин будет немедленно применяться к любым существующим запущенным виртуальным машинам, которые соответствуют местоположению центра обработки данных и экземпляру виртуальной машины, в зависимости от того, как вы относите свои зарезервированные экземпляры виртуальных машин к определенной подписке или на уровне регистрации / учетной записи.

  • Нужно ли мне выбирать операционную систему (Linux или Windows) при покупке зарезервированного экземпляра виртуальной машины и отличается ли цена?

    Зарезервированные экземпляры виртуальных машин Azure предоставляют единую цену за каждый размер виртуальной машины в регионе. При покупке зарезервированного инстанса ВМ не обязательно выбирать операционную систему. Если Windows Server развернут на виртуальной машине, вы можете либо использовать преимущество гибридного использования Azure, либо оплатить лицензионную ставку Windows Server.Дополнительные сведения см. На странице цен на Azure.

  • Как я могу заплатить за Windows Server на зарезервированном экземпляре виртуальной машины Azure?

    Есть два варианта добавления Windows Server к зарезервированному экземпляру виртуальной машины Azure. Первый вариант — использовать Преимущество гибридного использования Azure для Windows Server. Если у вас есть Windows Server с программой Software Assurance в локальной среде, вы можете назначить эти лицензии Azure RI.Плата в Azure для Windows Server не взимается. Вы будете нести ответственность за дальнейшую оплату лицензии Windows Server плюс Software Assurance (L / SA), Software Assurance (SA) или локальной подписки, пока используется Azure Hybrid Benefit. Второй вариант — добавить Windows Server с помощью почасового счетчика Windows Server. Если вы не можете воспользоваться преимуществом гибридного использования Azure, стоимость лицензирования Windows Server будет взиматься, когда виртуальная машина активна, в зависимости от количества ядер, которые она использует.

  • Где я могу просмотреть сведения, связанные с моими зарезервированными экземплярами виртуальных машин Azure?

    Выберите меню «Резервирование» в левой части портала Azure, чтобы просмотреть все зарезервированные экземпляры виртуальных машин Azure, связанные с вашей учетной записью. Все сведения, связанные с зарезервированными экземплярами виртуальных машин Azure, которые вы приобрели, будут отображаться справа.

  • В чем разница между обменом и отменой?

    Обмен позволяет получить пропорциональное возмещение в зависимости от неиспользованной суммы, которая полностью применяется к цене покупки нового зарезервированного экземпляра виртуальной машины Azure.Отмена прекращает действие вашего зарезервированного экземпляра виртуальной машины Azure, и вы получите пропорциональное возмещение в зависимости от оставшегося срока действия зарезервированного экземпляра виртуальной машины Azure за вычетом 12-процентной платы за досрочное прекращение.

  • Есть ли ограничения на обмен?

    Нет ограничений на количество обменов, которые вы можете совершить. Кроме того, обмен не взимается. Основное ограничение заключается в следующем: стоимость приобретенных новых зарезервированных экземпляров виртуальных машин Azure должна быть равна или больше, чем пропорциональный кредит от исходных зарезервированных экземпляров виртуальных машин Azure.Кроме того, зарезервированные экземпляры виртуальных машин Azure можно обменивать только внутри одной службы Azure, например виртуальной машины для виртуальной машины.

  • Есть ли ограничения на отмену?

    Вы можете отменить зарезервированный экземпляр виртуальной машины Azure в любое время (до 50000 долларов в год). Отмена позволяет вернуть оставшиеся месяцы зарезервированного экземпляра виртуальной машины Azure обратно в Microsoft. В настоящее время мы не взимаем плату за досрочное прекращение, но в будущем будет взиматься плата за досрочное прекращение в размере 12%.

  • Как обменять или отменить зарезервированные экземпляры виртуальных машин Azure?

    На портале управления просмотрите перечень зарезервированных экземпляров виртуальных машин Azure. Щелкните экземпляр, и на панели команд появятся две кнопки с надписью «возврат» или «обмен». После выбора откроется запрос в службу поддержки, в который будут предварительно внесены все сведения о зарезервированном экземпляре виртуальной машины Azure. После отправки запрос будет обработан, и вам будет отправлено электронное письмо с подтверждением выполнения запроса.

  • К чему еще можно применить зарезервированные экземпляры виртуальных машин, помимо виртуальных машин Azure?
    • Зарезервированные экземпляры виртуальных машин Azure можно применять к масштабируемым наборам виртуальных машин.
    • Зарезервированные экземпляры виртуальных машин Azure можно применить к режиму подписок пользователей пакетной службы Azure.
  • Существуют ли серии виртуальных машин, версии виртуальных машин или другие ограничения, не применимые к зарезервированным экземплярам виртуальных машин Azure?
    • Зарезервированные экземпляры виртуальных машин Azure недоступны для серий A, Av2 или G.
    • Зарезервированные экземпляры виртуальных машин Azure не применяются к промо-виртуальным машинам.
  • Что произойдет, когда истечет срок действия моего зарезервированного экземпляра виртуальной машины Azure?

    Вы будете получать уведомления по электронной почте за 30 дней до истечения срока действия и еще раз в день истечения срока. По истечении срока действия зарезервированного экземпляра развернутые виртуальные машины продолжат работу и будут оплачиваться по текущему тарифу с оплатой по мере использования.

  • Предоставляют ли зарезервированные экземпляры виртуальных машин Azure гарантию емкости?

    Хотя зарезервированные экземпляры виртуальных машин Azure предлагают приоритетную емкость, они не гарантируют, что емкость будет доступна для ваших виртуальных машин. Приоритетная емкость будет для SKU виртуальной машины в регионе, но она не определяет приоритет емкости для определенного набора доступности или масштабируемого набора виртуальных машин. Если вам нужно развернуть в другом регионе или изменить размер или семейство RI, зарезервированные экземпляры виртуальных машин Azure предлагают лучшую в отрасли гибкость с возможностью обмена покупки на любой другой зарезервированный экземпляр виртуальной машины Azure, который мы предлагаем.

  • Что такое гибкость размера инстанса? Гибкость размера экземпляра

    — это функция, связанная с зарезервированными экземплярами виртуальных машин Azure. Гибкость размера инстанса автоматически применяет экономию зарезервированного инстанса к любой виртуальной машине, которую вы используете в том же регионе и в той же «группе виртуальных машин» Azure RI. Гибкость размера экземпляра позволяет применять приобретенные вами RI для виртуальных машин, которые в настоящее время не используются.Например, если вы приобрели зарезервированный инстанс D8s_v3 в регионе Восток США, гибкость размера инстанса будет способствовать применению преимущества 8-ядерного зарезервированного инстанса к любым другим виртуальным машинам Ds_v3, работающим в том же регионе Востока США. Это может быть комбинация из четырех 2-ядерных виртуальных машин (D2s_v3) или двух 4-ядерных виртуальных машин (D4s_v3) или покрытия половины стоимости одной 16-ядерной виртуальной машины (D16s_v3). Скидка на зарезервированный экземпляр применяется в порядке очереди. Следовательно, если использование D2s_v3 поступает в систему биллинга до D8s_v3, то преимущество RI будет применяться к D2s_v3.

    В результате, если вам нужно изменить размер виртуальной машины или изменить выбор виртуальной машины, уже являющейся частью предварительно оплаченного RI, Azure может автоматически применить ваше преимущество RI к существующим виртуальным машинам в той же «группе виртуальных машин» и в той же «группе виртуальных машин» и регионе. И вам не нужно сначала возвращать RI в Microsoft или сбрасывать период RI. Пожалуйста, обратитесь к документации для всестороннего обзора.

  • Что такое группа виртуальных машин Azure RI? «Группа виртуальных машин» Azure RI — это просто список виртуальных машин, к которым можно применить гибкость размера экземпляра.Группа виртуальных машин не соответствует существующей серии виртуальных машин Azure. Пожалуйста, обратитесь к документации за списком групп виртуальных машин RI и дополнительной информацией.

Заранее зарезервируйте виртуальные машины и сэкономьте до 80 процентов

Чат с отделом продаж

Стратегии вакцин против SARS-CoV-2: всесторонний обзор кандидатов фазы 3

Нуклеиновые кислотные вакцины

мРНК-вакцины

мРНК-1273 (Moderna / US NIAID)

Moderna Therapeutics из Бостона в сотрудничестве с Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID) создала первую вакцину-кандидат, которая начала клинические испытания через 63 дня после секвенирования генома SARS-CoV-2.Вакцина основана на молекуле мРНК, которая содержит информацию для синтеза стабилизированной пре-гибридной формы белка SARS-CoV-2 Spike (S), инкапсулированного в векторе липидных наночастиц (LNP), который усиливает захват иммунными клетками хозяина. . Введенная мРНК использует аппарат транскрипции и трансляции клетки-хозяина для продуцирования вирусного антигена, который впоследствии представлен в Т-лимфоцитах, а также непосредственно распознается В-лимфоцитами хозяина, тем самым инициируя адаптивный иммунный ответ, направленный против S-белка вируса.

В доклинических исследованиях введение мРНК-1273 вызывало сильные гуморальные и клеточные ответы у мышей BALB / cJ, C57BL / 6J и B6C3F1 / J, которые получали две внутримышечные дозы 1 мкг мРНК-1273 с интервалом в 3 недели. Было обнаружено, что помимо индукции высоких уровней вирус-специфических антител, введение мРНК-1273 вызывало нейтрализующие антитела против, по оценке с помощью теста на нейтрализацию псевдовируса. Иммунизированные мыши также развили устойчивые антиген-специфические ответы CD4 + и CD8 + с перекосом по Th2.Кроме того, адаптированная к мышам версия SARS-CoV-2, содержащая две мутации, которые позволяют связываться с мышиным ангиотензин-превращающим ферментом 2, не смогла заразить 6 из 7 вакцинированных мышей BALB / cJ в их верхних и нижних дыхательных путях (33).

Дозирование первых добровольцев с мРНК-1273 началось 16 марта у 45 здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 55 лет, получивших три разные дозы, а именно 25 мкг, 100 мкг и 250 мкг РНК в режиме первичной буст-вакцинации.Вторую вакцинацию проводили через 28 дней после первой (рис. 1).

В отчете об испытании фазы 1 описан дозозависимый гуморальный ответ и выработка нейтрализующих антител в титрах, аналогичных титрам, обнаруженным в сыворотках выздоравливающих COVID-19 43 . Более того, две более низкие дозы вызвали сильный CD4 + Т-клеточный ответ с минимальной экспрессией цитокинов Т-хелперов 2 (Th3), которые, как было обнаружено, пагубно влияли на усилия по разработке вакцин против SARS и MERS 44,45 .С другой стороны, ответы CD8 + Т-клеток вызывались только дозой среднего уровня 100 мкг. МРНК-1273 в целом хорошо переносилась, и о побочных эффектах 4 стадии (выводящих из строя или потенциально летальных) не сообщалось. Неблагоприятные события, включая в основном миалгию, утомляемость, головную боль, озноб и боль вокруг места инъекции, были более частыми после второй иммунизации и были более выраженными в группе, получавшей высокие дозы (250 мкг).

Недавно были опубликованы дополнительные результаты небольшого исследования фазы 1 с участием 40 пожилых людей, которые были разделены на две возрастные группы (56–70 лет или ≥71 год). 46 .Участникам вводили две дозы 25 мкг или 100 мкг мРНК-1273, которые ранее показали более высокий профиль толерантности. Иммуногенный профиль обеих возрастных групп был очень похож на профиль группы 18–55, что позволяет предположить, что эта стратегия вакцинации может быть одинаково иммуногенной в более уязвимых и обычно менее иммунокомпетентных возрастных группах. Было обнаружено, что доза 100 мкг является более иммуногенной, что подтверждает ее использование в испытании вакцины на этапе 3.

После завершения испытания вакцинации Фазы 2 среди 300 молодых людей и 300 пожилых людей, которым вводили дозу 25 или 100 мкг, 27 июля мРНК-1273 вступила в Фазу 3 испытания эффективности (Идентификатор клинического испытания: NCT04470427).В этом испытании участвуют 30 000 участников из США, половина из которых получит 2 дозы по 100 мкг мРНК-1273, а другая половина — плацебо в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Первичной конечной точкой исследования является профилактика симптоматического COVID-19 со вторичными конечными точками, включая предотвращение заражения SARS-CoV-2 и предотвращение госпитализации из-за COVID-19.

18 ноября компания Moderna объявила, что их вакцина-кандидат достигла основной конечной точки эффективности после рассмотрения первого промежуточного анализа клинического исследования фазы 3 47 .Этот первоначальный анализ, проведенный через 14 дней после второй вакцинации, включает 95 подтвержденных случаев COVID-19 среди участников, 90 из которых принадлежали к группе, получавшей плацебо, и 5 — к группе, получившей мРНК-1273. Расчеты по разделению случаев показывают первоначальную эффективность вакцины-кандидата 94,5%. Еще одно важное наблюдение заключалось в том, что из 11 проанализированных тяжелых случаев ни одного не произошло в группе, вакцинированной мРНК-1273, что позволяет предположить, что, возможно, мРНК-1273 защищает от тяжелого COVID-19, хотя для подтверждения достоверности требуется больше данных.Что касается профиля безопасности мРНК-1273, то в основном сообщалось о событиях от легкой до умеренной. Наиболее частыми тяжелыми побочными эффектами были болезненность в месте инъекции после первой дозы (2,7%) и усталость (9,7%), миалгия (8,9%), артралгия (5,2%), головная боль (4,5%), боль (4,1%). ) и покраснение в месте инъекции (2,0%) после второй дозы. В целом эти эффекты были описаны как кратковременные.

Во втором пресс-релизе, снова 16 ноября, Moderna сообщила, что после дополнительных испытаний их вакцина-кандидат оставалась стабильной при температуре от 2 ° до 8 ° C в течение 30 дней, при -20 ° C в течение до 6 месяцев и при комнатной температуре. температура в течение до 12 часов, тем самым решая одну из основных проблем, связанных с мРНК-вакцинами, а именно логистику ее распространения в сельской местности и потребность в специализированных холодильниках 48 .

30 ноября Moderna объявила о результатах первичного анализа эффективности своего исследования фазы 3, в котором участвовало 196 случаев подтвержденного COVID-19 49 . Среди 30 человек, у которых развилось тяжелое заболевание, ни один не был иммунизирован вакциной-кандидатом, что позволяет предположить, что мРНК-1273 надежно защищает от тяжелого заболевания. Более того, из 196 подтвержденных случаев COVID-19 только 11 принадлежали к группе исследования мРНК-1273, что дает точечную оценку эффективности вакцины в 94.1% через 2 недели после второй дозы. Сообщалось, что эффективность была постоянной для разных возрастов, рас и этнической принадлежности, в то время как не сообщалось о различиях в ранее опубликованном профиле безопасности кандидата. Таким образом, компания достигла конечных результатов 151 подтвержденного случая и среднего двухмесячного последующего наблюдения за участниками, установленного в дизайне исследования, и 18 декабря FDA США предоставило EUA вакцины для лиц старше 18 лет. возраста, за которым следует Министерство здравоохранения Канады 23 декабря rd 50,51 .30 декабря в Медицинском журнале Новой Англии были опубликованы результаты исследования 3 фазы мРНК-1273 по безопасности и эффективности, подтверждающие 94,1% -ную эффективность и профиль безопасности вакцины-кандидата 46 . 4 января 2021 года Израиль также одобрил вакцину-кандидат Moderna, а позже Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) рекомендовало вакцину для авторизации 52 .

мРНК-BNT162b2 / Comirnaty (Pfizer / BioNTech / Fosun Pharma)

Второй кандидат на мРНК-платформу — BNT162b2, разработанный Pfizer в сотрудничестве с немецкой компанией BioNTech (сокращение от Biopharmaceutical New Technologies) и базирующейся в Шанхае Fosun Pharma.Компания BioNTech первоначально разработала и протестировала четыре вакцины-кандидата на основе модифицированной мРНК (modRNA), предназначенные для введения в две вакцинации с интервалом в 3 недели, и после вставки в цитоплазму клетки-хозяина дает команду иммунным клеткам сделать несколько копий полноразмерного SARS-CoV. -2 шипа белка.

Предварительные данные на моделях приматов, отличных от человека, показали, что иммунизация мышей BALB / c кандидатом BNT162b2 индуцировала сильные гуморальные и клеточные ответы против SARS-CoV-2, характеризующиеся высокими титрами специфических нейтрализующих антител и активацией CD8 + и CD4 + Т-лимфоцитов, которые проявлял фенотип с перекосом Th2.Уровни нейтрализующих антител оценивали с помощью вектора, кодирующего GFP на основе VSV, который был псевдотипирован, чтобы представить белок SARS-CoV-2 S на его оболочке. Когда сильно разбавленные сыворотки иммунизированных мышей были предварительно инкубированы с псевдовирусом VSV / SARS-CoV-2, они сильно ингибировали инфицирование клеток Vero-76, что оценивалось по пониженной флуоресценции GFP, что позволяет предположить, что иммунизированные мыши показали высокие титры нейтрализующих антител против SARS-CoV-2. . Макаки-резус, иммунизированные двумя внутримышечно введенными дозами BNT162b2, вырабатывали высокие титры антител, которые, как было обнаружено, нейтрализовали SARS-CoV-2 дикого типа, и развили сильные Th2-смещенные ответы.При заражении штаммом USA-WA1 / 2020 иммунизированных SARS-CoV-2 животных не было обнаружено репликации вирусной РНК в их легких, тогда как в мазках из носа обнаружение было обнаружено только в образцах, полученных на следующий день после вирусного заражения, и ни в одном из образцов. полученные через 3 дня после заражения. Наконец, вакцинированные животные не проявляли никаких клинических признаков болезни 53 .

Результаты рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований фазы 1 показали, что BNT162b2 вызывает минимальные побочные эффекты как у молодых (18–55 лет), так и у пожилых (65–85 лет) участников. 53 .Кроме того, в этих испытаниях оценивались два разных кандидата, а именно BNT162b1 и BNT162b2. Оба кандидата индуцировали выработку одинаково высоких дозозависимых титров нейтрализующих антител против SARS-CoV-2 у привитых участников. Действительно, титры нейтрализующих антител были выше или равны титрам выздоравливающих сывороток от SARS-CoV-2. Тем не менее, BNT162b2 продемонстрировал меньшую системную реактогенность у пожилых людей, поэтому доза этого кандидата 30 мкг была выбрана для крупномасштабных исследований эффективности фазы 2/3 54 .Ответы Т-лимфоцитов изначально не сообщались для этого конкретного кандидата, но на основании предыдущего исследования иммуногенности BNT162b1 55 ожидается значительная активация специфических CD8 + T-клеток и CD4 + Th2-искаженных популяций. Действительно, было обнаружено, что двухдозовая иммунизация 30 мкг / доза BNT162b1 индуцирует высокие титры нейтрализующих антител против SARS-CoV-2 и вирусспецифические ответы Т-клеток Th2 и CD8 + 56 . Фаза 2/3 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований безопасности и эффективности будет проведена с участием 43 488 добровольцев, включая лиц с хроническими заболеваниями и различным генетическим фоном (идентификатор клинического исследования: NCT04368728).

Первичная конечная точка исследования — профилактика COVID-19, а вторичная конечная точка — предотвращение тяжелой формы COVID-19 и предотвращение заражения SARS-CoV-2. Исследование предназначено для проведения в 166 клинических исследовательских центрах по всему миру, по крайней мере, на 3 разных континентах. Производственные мощности Pfizer позволят обеспечить глобальные поставки до 50 миллионов доз к концу 2020 года и 1,3 миллиарда доз к концу 2021 года, если их вакцина-кандидат получит разрешение (рис.1).

В пресс-релизе, выпущенном 18 ноября th , Pfizer и BioNTech объявили, что окончательные данные промежуточного анализа показывают, что их кандидат продемонстрировал 95% эффективность против COVID-19 через неделю после проведения обеих иммунизаций. Эти данные основаны на оценке 43 448 участников, 170 из которых заболели COVID-19 в окне оценки. Из них 162 относятся к группе плацебо и 8 — к группе, которая была иммунизирована вакциной-кандидатом.Согласно пресс-релизу, эффективность вакцины была одинаковой в зависимости от возраста, пола, расы и этнической принадлежности. Кроме того, наблюдаемая эффективность у вакцинированных участников старше 65 лет составила более 94%. Что касается профиля безопасности BNT162b2, вакцина-кандидат хорошо переносилась во всех популяциях, поскольку серьезных проблем с безопасностью не сообщалось. Более частыми событиями степени 3 были утомляемость у 3,8% и головная боль у 2,0% вакцинированных участников 57 . Согласно этим результатам, компания считает, что этап данных по безопасности, требуемый U.Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для EUA было выполнено, и 20 ноября Pfizer и BioNtech стали первыми компаниями, которые подали запрос на EUA вакцины против SARS-CoV-2 в FDA 58 . 2 декабря BNT162b2 получил сертификат EUA от Агентства по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA), регулирующего органа Соединенного Королевства и управления вакцинами, начатого 8 декабря в Великобритании, после чего 9 декабря было получено разрешение канадского агентства по регулированию лекарственных средств. 51,59 .11 декабря FDA предоставило EUA для BNT162b2 для лиц старше 16 лет, в то время как EMA и Европейская комиссия одобрили вакцину для лиц старше 16 лет, проживающих в любом из 27 государств-членов ЕС, 21 декабря st 52,60 .

Несколько других стран с тех пор предоставили EUA для BNT162b2, в том числе Аргентина, Чили, Эквадор, Коста-Рика, Мексика, Панама, Кувейт и Сингапур. Швейцария, Бахрейн и Саудовская Аравия также разрешили вакцину, а 31 декабря ВОЗ предоставила экстренную валидацию BNT162b2, что позволило нескольким странам ускорить процессы авторизации, импорта и распространения этого кандидата 61 .

В тот же день результаты клинического исследования фазы 3 BNT162b2 были опубликованы в Медицинском журнале Новой Англии. Помимо подтверждения 8 случаев COVID-19 среди участников, назначенных для получения BNT162b2, и 162 случаев среди тех. при назначении плацебо был выявлен дополнительный результат; из 10 зарегистрированных случаев тяжелого Covid-19, проявившегося после того, как участники получили первую дозу, 9 произошли в группе плацебо и только 1 — у реципиента BNT162b2, что позволяет предположить, что BNT162b2 дополнительно защищает от тяжелого COVID-19.

ДНК-вакцины

INO-4800 (Inovio / Международный институт вакцин)

Несмотря на то, что компания Inovio из Пенсильвании еще не приступила к официальным испытаниям фазы 3, их кандидатом на сегодняшний день является самая передовая ДНК-вакцина против SARS-CoV-2. Inovio Pharmaceuticals разработала несколько экспериментальных вакцин на основе ДНК, которые вводятся внутрикожно с помощью портативного устройства под названием «Cellectra 2000», которое подает небольшой электрический импульс, обеспечивающий эффективное клеточное и ядерное поглощение молекул ДНК посредством механизма электропорации.Их кандидат — двухдозовая вакцина.

30 июня в объявлении компании были опубликованы промежуточные данные фазы 1 исследования с участием 36 добровольцев в возрасте 18–50 лет, которые получали две дозы INO-4800 по 1,0 или 2,0 мг с интервалом в четыре недели 62 . Эти результаты были опубликованы 23 декабря, и, согласно статье, о серьезных побочных эффектах не сообщалось, и у 34 из 36 участников наблюдались сильные гуморальные реакции в группах как 1,0 мг, так и 2,0 мг 63 . Кроме того, 78% участников 1.Группа 0 мг и 84% участников группы 2,0 мг вырабатывали нейтрализующие антитела по оценке с помощью анализа нейтрализации штамма SARS-CoV-2 / Australia / VIC01 / 2020. Наконец, 74% и 100% участников, иммунизированных 1,0 мг и 2,0 мг, соответственно, развили сильные Т-клеточные ответы Th2 и CD8 +.

28 сентября Inovio объявила, что FDA частично приостановило запланированные Этапные клинические испытания 2/3 вакцины-кандидата из-за вопросов о конструкции и использовании «Cellectra 2000». 64 .16 ноября -го года Иновио сообщил, что F.D.A. разрешил им продолжить исследование фазы 2/3 под названием INNOVATE 65 (идентификатор клинического исследования: NCT04642638). Группа 2 фазы этого исследования будет проводиться с 400 добровольцами, которые получат две внутрикожные дозы 1,0 или 2,0 мг INO-4800 или плацебо с интервалом в 4 недели. В сегменте фазы 3 исследования будут участвовать 6 178 добровольцев, которые получат дозы, определенные на основе результатов исследования безопасности и иммуногенности, полученных в сегменте фазы 2.

вирусные векторные вакцины с дефектной репликацией

Ad5-nCoV (CanSino Biological / Пекинский институт биотехнологии / Академия военно-медицинских наук)

Китайская компания CanSino Biologics разработала в сотрудничестве с Институтом биологии Китайской академии военно-медицинских наук кандидат, использующий вектор аденовируса человека серотипа 5 (Ad5) для доставки информации, кодирующей полноразмерный S-белок SARS-CoV-2, в клетки-хозяева. Ad5 является основным серотипом аденовируса у людей, что означает, что значительный процент людей может иметь недавний контакт и, таким образом, уже существующий иммунитет против вирусного вектора, который также может препятствовать устойчивым иммунным ответам против представленного антигена.

В доклинических исследованиях было обнаружено, что иммунизация мышей BALB / c одной дозой Ad5-nCoV внутримышечно или интраназально вызывала сильные гуморальные реакции, включая выработку антиген-специфического IgA. Было показано, что интраназальное введение является более иммуногенным и индуцирует более ранний пик нейтрализующих антител, чем внутримышечная вакцинация, согласно оценке вирус-специфической микронейтрализации. Интраназально иммунизированные мыши, зараженные адаптированным к мышам вирусом SARS-CoV-2 HRB26M, не показали признаков репликации вируса в легких и носовых раковинах или явных симптомов заболевания.Результаты иммуногенности и защиты от заражения вирусом были воспроизведены на иммунизированных хорьках, подвергшихся воздействию SARS-CoV-2 дикого типа 66 .

Предварительные данные по безопасности и иммуногенности фазы 1, полученные от 108 участников в возрасте от 18 до 60 лет, которые получали низкие, средние и высокие дозы Ad5-nCoV, были опубликованы 22 мая 67 . Было обнаружено, что две более низкие дозы вирусных частиц 5 × 10 10 и 1 × 10 11 обладают приемлемым профилем безопасности и иммуногенности и были отобраны для фазы 2 испытания.

Результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования фазы 2 также были опубликованы 20 июля 37 . Либо из двух выбранных доз Ad5-nCoV, либо плацебо были применены в общей сложности к 508 подходящим добровольцам в возрасте 18–83 лет. Обе группы доз вырабатывали антитела против RBD у более чем 95% участников на 28 день после иммунизации и нейтрализовали титры антител против живого SARS-CoV-2. Более того, около 90% вакцинированных участников в обеих группах продемонстрировали активацию специфических Т-клеточных ответов, о чем свидетельствует анализ ELISpot на интерферон-γ.О легких побочных реакциях сообщили 72% и 74% участников в группах с более высокой и более низкой дозой соответственно. Тяжелые побочные реакции были зарегистрированы менее чем у 10% участников каждой группы, и о серьезных побочных реакциях не сообщалось.

После этих результатов была выбрана схема однократной иммунизации 5 × 10 10 вирусных частиц для проведения 3 фазы испытаний эффективности по оценке защиты от случаев тяжелой формы COVID-19 с привлечением 40000 добровольцев в Саудовской Аравии. , Россия и Пакистан (Идентификатор клинического исследования: NCT04526990).Между тем 25 июня Центральная военная комиссия Китая объявила, что Ad5-nCoV получил разрешение на использование в вооруженных силах, в отсутствие сбора и анализа результатов испытаний фазы 3 (рис. 1).

AZD1222 (AstraZeneca / Оксфордский университет)

Вакцина с вирусным вектором Оксфордского университета и AstraZeneca представляет другого кандидата. Он был одним из первых, кто начал клинические испытания, и единственным, использовавшим платформу ослабленного аденовируса шимпанзе (ChAdOx1), чтобы обойти проблему ранее существовавшего иммунитета против вектора, так как очень немногие люди, если вообще кто-либо, имели предыдущий контакт с обезьяний вирус.Вектор ChAdOx1 был разработан для включения информации, которая кодирует белок SARS-CoV-2 Spike дикого типа (рис. 1).

Первоначальные доклинические данные на животных моделях выявили высокий иммуногенный профиль AZD1222. Более конкретно, у мышей BALB / c и CD1, иммунизированных двумя дозами внутримышечно введенного AZD1222, наблюдались сильные гуморальные и клеточные антиген-специфические ответы. Профили секреции цитокинов показали, что ответы Т-клеток были значительно искажены Th2. Кроме того, авторы продолжили изучение иммуногенности AZD1222 у более крупных животных.Поэтому они исследовали, дает ли схема иммунизации «только первичная вакцинация» аналогичные результаты, чем вакцинация «первичная бустерная вакцинация» свиней. Полученные результаты ясно показали, что режим иммунизации «прайм-буст» увеличивал титры нейтрализующих антител у свиней по оценке с помощью анализа нейтрализации псевдовируса SARS-CoV-2 на основе лентивируса, что поддерживает принятие режима иммунизации прайм-бустом для клинических испытаний на людях. 68 . В соответствии с этими данными иммунизация макак-резусов AZD1222 продемонстрировала, что вакцинированные животные вырабатывают как клеточные, так и гуморальные ответы, которые снижают их вирусную нагрузку в нижних дыхательных путях при заражении штаммом SARS-CoV-2 nCoV-WA1-2020.Однако образцы мазков из носа не продемонстрировали значительного снижения вирусной нагрузки в вакцинированной группе, хотя иммунизированные животные не проявляли признаков клинически явной патологии 69 .

Первые результаты одноослепого рандомизированного многоцентрового контрольного исследования фазы 1/2 с участием 1090 здоровых взрослых добровольцев в возрасте 18–55 лет были опубликованы 20 июля 70 . Менингококковый белок по сравнению с менингококковой конъюгированной вакциной (MenACWY) служил контролем в этом исследовании.Участники получили одну или две дозы, содержащие 5 × 10 10 вирусных частиц с интервалом 4 недели, или контрольную менингококковую вакцину. Профиль безопасности вакцины был охарактеризован как приемлемый, в то время как гомологичная вакцинация вызвала нейтрализующие ответы против SARS-CoV-2 у всех участников, но не оказала дополнительного воздействия на клеточные адаптивные ответы.

Фаза 3 испытаний эффективности и безопасности двухдозового режима (Идентификатор клинических испытаний: NCT04516746) проводится на более чем 30 000 человек в США.S., Индия (Идентификатор клинического испытания: CTRI / 2020/08/027170), Бразилия (Идентификатор клинического испытания: ISRCTN89951424), Россия (Идентификатор клинического испытания: NCT04540393) и Южная Африка. 6 сентября серьезное нежелательное явление (SAE), обнаруженное у пациента, включенного в исследования фазы 3, временно приостановило испытания, которые возобновились в большинстве стран, включая Великобританию, но не в США. Это была вторая временная пауза в исследовании AZD1222, поскольку в июле исследование было остановлено на несколько дней после того, как у участника развились тяжелые неврологические симптомы.Позже был сделан вывод, что эти симптомы были вызваны ранее не диагностированным случаем рассеянного склероза, который не был связан с вакциной 71 . Основные конечные точки исследования фазы 3 сосредоточены на профилактике COVID-19, реактогенности и профиле толерантности кандидата (рис. 1).

23 ноября Оксфордский университет и AstraZeneca выпустили отдельные пресс-релизы, в которых представлены промежуточные результаты фазы 3 их вакцины-кандидата 72,73 . Эти результаты были опубликованы 8 декабря в Lancet в рамках анализа безопасности и эффективности четырех испытаний, проведенных в Бразилии, Южной Африке и Великобритании, таким образом, представляя географически и этнически разнообразные группы населения 74 .Анализ включал 131 подтвержденный случай COVID-19, выявленный при двух разных режимах дозирования, в том числе 11 636 участников, набранных в английской и бразильской частях исследования. Первая схема включала две полные дозы с интервалом в 4 недели у 8895 взрослых участников и показала эффективность 62,1%. Второй режим, который был признан результатом логистической ошибки, включал половину первичной дозы с последующей полной повторной дозой с тем же хронологическим разделением между ними и включал 2741 человека в возрасте 18–55 лет, показавшего 90 % эффективности.Предполагается, что это несоответствие эффективности может происходить из-за комбинации более молодой возрастной группы меньшей когорты и того факта, что более высокая начальная доза может способствовать индукции антител против вирусного вектора, тем самым снижая интенсивность иммунных ответов, вызванных повышенная доза. Комбинированная эффективность всей когорты участников через 14 дней после второй дозы составила 70,4% без сообщений о тяжелых случаях или госпитализации среди вакцинированных участников.Более того, через 3 недели после введения первой дозы было зарегистрировано десять случаев госпитализации из-за COVID-19, все в контрольной группе. Предварительные данные предполагают, что AZD1222 может снизить передачу вируса, поскольку было отмечено сокращение бессимптомных инфекций. По группе эффективности сообщается, что профиль безопасности вакцины-кандидата в целом хороший и что побочные реакции менее интенсивны и часты у пожилых иммунизированных участников, которые получали более низкие дозы, и эти явления уменьшаются после второй дозы.

Компания AstraZeneca при поддержке Оксфордского университета представила полную информацию о безопасности и эффективности фазы 3 нескольким регулирующим органам, включая Великобританию, EMA и Бразилию, для пересмотра и утверждения их кандидата на использование в экстренных случаях.

27 ноября MHRA выпустило пресс-релиз, в котором сообщалось, что Министерство здравоохранения и социальной защиты Великобритании официально запросило пересмотр вакцины-кандидата AZD1222, а 30 декабря ему было выдано EUA для лиц старше 18 лет в Великобритании. 75 и Аргентина 76 .3 января 2021 года Индия предоставила вакцину AZD1222 на основании EUA, а 4 января в оксфордской больнице Черчилля началась первая вакцинация AZD1222.

Gam-COVID-Vac / Sputnik V (НИИ Гамалеи / Минздрав РФ / Контрактные исследования и разработки лекарственных средств Acellena)

Ученые Российского НИИ Гамалея разработали единственный гетерологичный прайм-буст SARS-CoV-2 вакцина-кандидат до сих пор, чтобы обойти проблему снижения иммуногенности из-за антител, индуцированных против вирусного вектора после первой иммунизации.Серотип аденовирусного вектора, используемый для первичной вакцинации, отличается от серотипа аденовируса, используемого в качестве бустерной. Следовательно, Ad26 с дефектом репликации был выбран для доставки генетической информации для белка Spike во время первой вакцинации и рекомбинантный Ad5 с дефектом репликации — во второй.

Вакцина-кандидат, недавно переименованная в Sputnik V, была протестирована в двух небольших испытаниях фазы 1/2, в каждом из которых участвовало по 38 человек. Результаты двух исследований были опубликованы 4 сентября 77 , через 3 недели после того, как президент Путин объявил о разрешении ограниченного использования Sputnik V.В отчете об испытании фазы 1/2 описан хороший профиль безопасности с легкими побочными эффектами у части вакцинированных участников, такими как астения, миалгия, артралгия, лихорадка, головная боль и боль в месте инъекции. Иммуногенный профиль вакцины-кандидата также был хорошим, вызывая сильные гуморальные ответы у всех участников, а также активацию CD4 + и CD8 + Т-клеток.

Вскоре после того, как были представлены результаты фазы 1/2, возникла обеспокоенность по поводу достоверности данных, представленных на нескольких рисунках публикации 77 .Дополнительный факт, что Министерство здравоохранения Российской Федерации одобрило Sputnik V в качестве первой вакцины от COVID-19 до испытаний безопасности и эффективности 3 фазы, вызвало споры и беспокойство в научном сообществе.

Фаза 3 испытаний первоначально планировалась для всего 2000 добровольцев, но позже была перенесена на 40 000 человек в 45 различных медицинских центрах по всей России (идентификатор клинического испытания: NCT04530396) и Республике Беларусь (идентификатор клинического испытания: NCT04564716).Основная конечная цель — продемонстрировать, что Sputnik V предотвращает развитие COVID-19 у вакцинированных участников (рис. 1).

24 ноября разработчики Sputnik V объявили результаты своего второго промежуточного отчета по фазе 3, которые показали эффективность этой вакцины-кандидата на 91,4% после анализа данных, полученных от 18 794 человека через неделю после получения обеих доз схемы гетерологичной иммунизации. 78 . Этот анализ основан на 39 подтвержденных случаях COVID-19 среди участников, 8 из которых, как сообщалось, принадлежали к группе вакцинированных, а 31 — к группе плацебо.Согласно пресс-релизу, опасных для жизни (степень 4) нежелательных явлений обнаружено не было, в то время как наиболее распространенными серьезными (степень 3) явлением были боль в месте инъекции и гриппоподобные симптомы, такие как лихорадка, усталость и головная боль.

14 декабря Национальный центр «Гамалея» и один из его спонсоров, Российский фонд прямых инвестиций (РФПИ), объявили результаты своего окончательного промежуточного анализа после того, как достигли контрольной точки 78 подтвержденных случаев COVID-19 78 . Сообщалось, что эффективность Sputnik V через три недели после введения первой дозы составила 91.4% на основе анализа данных, полученных от 22 714 участников (17 032 получили вакцину и 5682). В иммунизированной группе было зарегистрировано 16 случаев COVID-19 по сравнению с 62 случаями в группе плацебо. Более того, в объявлении сообщалось о 20 тяжелых случаях COVID-19 в группе плацебо и об отсутствии тяжелых случаев заболевания в группе вакцинированных, утверждая, что вакцина продемонстрировала 100% эффективность против тяжелого COVID-19.

Помимо разрешения на раннее использование Sputnik V, выданного в России, EUA для этой вакцины также были выданы из Беларуси и Аргентины.

JNJ-78436735 / Ad26.COV2.S (Медицинский центр Janssen and Beth Israel Deaconess)

Janssen Pharmaceuticals — это подразделение компании Johnson & Johnson по разработке вакцин. Их кандидат — вектор на основе дефектного реплицирующего аденовируса 26, экспрессирующий стабилизированный пре-гибридный S-белок SARS-CoV-2, метод, разработанный десять лет назад исследователями медицинского центра Beth Israel Deaconess в Бостоне. Их главное отличие от вакцины-кандидата CanSino — серотип аденовируса.В отличие от повсеместного серотипа Ad5, очень немногие люди подвергались воздействию редкого серотипа Ad26, поэтому не ожидается, что уже существующий иммунитет против вектора, снижающий иммуногенность этого кандидата, будет серьезной проблемой. Второе преимущество этого кандидата заключается в том, что схема дозирования включает однократную иммунизацию.

Доклинические исследования первоначально проводились на сирийских золотых хомячках. При интраназальном заражении высокой вирусной нагрузкой SARS-CoV-2 у подгруппы этих животных развиваются тяжелые патологии и симптомы, отражающие тяжелый COVID-19 у людей.Внутримышечная иммунизация хомяков однократной инъекцией вакцины-кандидата с вектором Ad26 привела к продукции высоких титров анти-RBD и вирус-нейтрализующих антител по оценке с помощью анализа псевдовируса SARS-CoV-2. В этом анализе псевдовирусы SARS-CoV-2 несут репортерный ген люциферазы, и продуцирование люциферазы клетками Vero E6, подвергшимися воздействию псевдовируса, оценивается до и после предварительной инкубации с сывороткой животных. Кроме того, иммунизация вакциной-кандидатом с вектором Ad26 предотвратила развитие тяжелого заболевания и смертность у хомяков, зараженных штаммом SARS-CoV-2 79 USA-WA1 / 2020.Дальнейшие исследования на макаках-резус показали, что после однократного введения вакцины у животных наблюдались сильные антитела и опосредованные Т-клетками ответы. Полученные антитела продемонстрировали потенциал нейтрализации вируса, когда сыворотки были исследованы в анализах нейтрализации псевдовирусов, тогда как CD8 + и CD4 + Т-клеточные ответы показали Th2-искаженный фенотип, оцененный с помощью цитокинового профилирования. Наконец, у животных, получавших версию Ad26-S.PP (стабилизированная форма белка Spike до слияния, индуцированная двумя мутациями пролина) вакцины-кандидата, не развивалась патология заболевания или обнаруживаемая вирусная нагрузка в образцах бронхоальвеолярного лаважа после воздействия SARS-CoV-2. 80 , предполагая, что этот кандидат заслуживает оценки в клинических исследованиях.

Основываясь на этих результатах, Janssen в июле запустила многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 1/2, результаты которого были недавно опубликованы. 81 .

Как и его аналоги с вирусным вектором. JNJ-78436735 вводили в дозах 0,5 × 10 11 или 1 × 10 11 вирусных частиц на вакцинацию участникам двух разных возрастных групп: первая группа состояла из 402 здоровых взрослых в возрасте от 18 до 55 лет. old и вторая группа состояла из 394 здоровых пожилых людей 65 лет и старше.

Реактогенность вакцины была умеренной, в основном вызывая боль в месте инъекции, лихорадку, головную боль и миалгию. Специфические антитела к S-белку были обнаружены у 92% участников младшей группы, получавших любую дозу, и достигли 100% сероконверсии в старшей группе. CD4 + Т-клеточные ответы наблюдались более чем у 80% членов любой группы, а также были задокументированы устойчивые CD8 + Т-клеточные ответы.

Эти результаты побудили Фазу 3 исследования набрать до 60 000 участников, которые получат уровень дозы 0.5 × 10 11 вирусных частиц (идентификатор клинического исследования: NCT04505722). Первичные проанализированные результаты исследования заключались в возникновении COVID-19 от умеренной до тяжелой степени.

12 октября клинические испытания фазы 3 Janssen были приостановлены после того, как участник исследования продемонстрировал СНЯ. Не было опубликовано никаких данных о том, какова была природа заболевания, и получил ли участник вакцину-кандидат или плацебо, но 23 октября Яннсен объявил, что их исследование фазы 3 их кандидата скоро возобновится после рекомендации. независимого Совета по безопасности и мониторингу данных (DSMB), курирующего исследование 82 .

15 ноября компания Janssen сообщила, что они начнут второе рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы 3, изучающее безопасность и эффективность двухдозового режима их кандидата (идентификатор клинического испытания: NCT04614948). В исследовании примут участие 30 000 взрослых участников из Бельгии, Колумбии, Франции, Германии, Филиппин, Южной Африки, Испании, Великобритании и США, которые получат либо две дозы вакцины-кандидата Ad26.COV2.S, либо плацебо с 57-дневный интервал 82 .

Вакцины с инактивированными патогенами

CoronaVac (Sinovac Research and Development Co.)

Первоначально выпущенная под названием PiCoVacc, CoronaVac, это очищенная вакцина-кандидат с инактивированным вирусным адъювантом с квасцами. Кандидат был получен путем активации β-пропиолактоном штамма CN2 SARS-CoV-2, выделенного из бронхоальвеолярного лаважа госпитализированного пациента 83 , этот штамм тесно связан с 2019-nCoV-BetaCoV Wuhan / WIV04 / 2019 штамм. Недостатком инактивированных вакцин являются некоторые технические проблемы.Процесс инактивации иногда может повредить антигены, что приведет к субоптимальной иммуногенности. Кроме того, инактивированные вакцины обычно нуждаются в нескольких бустерных дозах для создания сильных иммунных ответов и традиционно не активируют клеточные ответы. Что еще более важно, чтобы повысить их способность вызывать иммунитет, эти вакцины требуют добавления адъювантов. Действительно, CoronaVac — кандидатная вакцина с адъювантом квасцов.

Gao et al. описали, что их кандидат был высокоиммуногенным у мышей BALB / c и крыс Wistar, индуцируя высокие уровни анти-S и анти-RBD антител, которые достигают пика через 6 недель после иммунизации, но, что неожиданно, индуцируют более низкие титры антител против нуклеокапсидных белков.Среди вызванных антител были обнаружены нейтрализующие антитела, специфические для SARS-CoV-2, согласно оценке с помощью анализов микронейтрализации, которые измеряют способность сыворотки иммунизированных животных ингибировать цитопатические эффекты SARS-COV-2 на клетки Vero.

Кроме того, иммунизация макак-резус (Macaca mulatta) CoronaVac и их последующее воздействие SARS-CoV-2 через три недели после иммунизации показали, что вакцина-кандидат индуцировала частичную или полную защиту от вирусного заражения, что оценивалось по титрам вирусной РНК в Патогистологические изменения глотки, криссума и легких 83 .

Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование безопасности и иммуногенности с увеличением дозы было проведено с участием 600 здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 59 лет, получивших две разные дозы вакцины (3 или 6 мкг / 0,5 мл). или плацебо 84 . CoronaVac хорошо переносился в обеих дозах, и большинство побочных реакций были легкими. Боль в месте инъекции была наиболее частым из зарегистрированных симптомов. Обе дозы CoronaVac вызвали сероконверсию у более чем 90% иммунизированных лиц, однако о Т-клеточных ответах не сообщалось.

CoronaVac в настоящее время проходит 3-ю фазу клинических испытаний по схеме введения двух доз с интервалом в 14 дней. В этих испытаниях примут участие 8870 участников из Бразилии (идентификатор клинического испытания: NCT04456595), добровольцев из Индонезии (регистрационный номер: INA-WXFM0YX) и Турции 85 для оценки эффективности вакцины в предотвращении COVID-19 и частоты побочных эффектов. эффекты.

CoronaVac, как сообщается, получила экстренное разрешение на ограниченное использование в июле в Китае, в то время как Sinovac наращивает производство своей вакцины-кандидата с целью поставить 40 миллионов доз в Индонезию к марту 2021 года и начать распространение по всему миру в начале 2021 года (рис.1).

Неизвестное название (Уханьский институт биологических продуктов / Китайская национальная биотехнологическая группа-Sinopharm)

Уханьский институт биологических продуктов объединился с государственной фармацевтической компанией Sinopharm для разработки очищенной инактивированной вирусной вакцины, которая была представлена ​​для фазы 1 и фазы 2 клинических испытания. Этот кандидат был разработан путем первоначального выделения штамма SARS-CoV-2 WIV04 от пациента в больнице Цзиньинтань, Ухань. Затем вирус размножали в клеточной линии Vero и инактивировали β-пропиолактоном.Наконец, вакцину подвергали процедуре адсорбции квасцов с адъювантом.

Промежуточный отчет испытаний фазы 1 и фазы 2 на здоровых взрослых в возрасте от 18 до 59 лет был опубликован 13 августа 86 . В фазе 1 исследования дозировки и безопасности 96 участников получали одну из трех различных доз (2,5, 5 и 10 мкг / дозу) или контрольную дозу только квасцов в режиме трех инъекций. В исследовании безопасности и иммуногенности фазы 2 224 взрослых были случайным образом распределены для получения двукратной иммунизации по 5 мкг / доза с 2- или 3-недельным интервалом между каждой дозой или для получения контроля только с адъювантом.Результаты показали, что вакцина-кандидат имела хороший профиль безопасности с зарегистрированными лишь легкими побочными эффектами (в основном, боль в месте инъекции и лихорадка), вырабатывала антитела у добровольцев, у некоторых из которых наблюдалась лихорадка и другие побочные эффекты. Обе группы, получившие вакцину-кандидат, продуцировали высокие титры нейтрализующих антител против SARS-CoV-2, хотя титры были значительно выше в группе, получившей две инъекции с интервалом в 3 недели.

Фаза 3 клинических испытаний в настоящее время проводится в Объединенных Арабских Эмиратах (регистрационный номер: ChiCTR2000034780), Перу, Марокко (регистрационный номер: ChiCTR2000039000) и Бахрейне (рис.1) 87 .

BBIBP-CorV (Пекинский институт биотехнологии / Китайская национальная биотехнологическая группа-Sinopharm)

Вторая вакцина против инактивированного вируса, разработанная Sinopharm, является результатом их сотрудничества с Пекинским институтом биологических продуктов (рис. 1). 2.3.3. BBIBP-CorV был разработан посредством β-пропиолактон-опосредованной инактивации штамма SARS-CoV-2 19nCoV-CDC-Tan-HB02, который реплицировался в клетках Vero 88 и дополнен гидроксидом алюминия.Гидроксид алюминия активирует субъединицу рецептора NLRP3 инфламмасомы и способствует секреции высоких уровней IL-1β и IL-18, производных от инфламмасомы, тем самым активируя провоспалительные механизмы иммунной системы 89 .

Доклинические исследования на животных моделях показали, что кандидатная вакцина с адъювантом гидроксида алюминия индуцировала выработку высоких уровней титров нейтрализующих антител против SARS-CoV-2, рассчитанных с помощью экспериментов по микротитрованию. В этих экспериментах сыворотки животных были серийно разведены и предварительно инкубированы со стабильной концентрацией SARS-CoV-2 в 96-луночных культуральных планшетах.После этого клетки Vero добавляли в предварительно инкубированные лунки, и было обнаружено, что наибольшее разведение сыворотки, способное защитить 50% клеток от инфекции SARS-CoV-2, — это активность антител в сыворотке. Кроме того, было показано, что вакцинация BBIBP-CorV обеспечивает защиту от интратрахеального заражения SARS-CoV-2 у макак-резус через 7 дней после вакцинации, о чем свидетельствуют вирусные нагрузки мазков из горла и анального канала, расчет вирусной нагрузки легочной ткани и результаты патологического обследования 90 . Результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы 1/2 были опубликованы 15 октября 88 .

В исследовании фазы 1 повышения дозы и безопасности 192 участника получили 2 мкг, 4 мкг или 8 мкг вакцины или плацебо. Были трудоустроены две возрастные группы: 18–59 лет и ≥60 лет. Наиболее частым систематическим побочным эффектом была лихорадка менее чем у 10% кандидатов. Профиль безопасности вакцины был довольно хорошим, так как все зарегистрированные побочные реакции были легкими или умеренными, и о серьезных событиях не сообщалось. Иммуногенность кандидата была выше в младшей возрастной группе (18–59 лет), а титры нейтрализующих антител вызывали дозозависимую индукцию.

В фазе 2 испытаний было набрано 448 добровольцев, которые получили либо одну дозу 8 мкг, либо две дозы по 4 мкг вакцины с интервалом в 2, 3 или 4 недели. Опять же, нежелательные реакции были легкими или умеренными, и наиболее частой систематической реакцией была лихорадка менее чем у 4% членов каждой группы дозирования. Титры нейтрализующих антител были значительно выше в группах, которые получали первичную иммунизацию с 4 мкг / дозу, и были самыми высокими, когда две иммунизации были разделены 3-недельным интервалом.Как и ожидалось, сообщений о клеточном иммунном ответе не поступало.

В настоящее время BBIBP-CorV проходит 3-ю фазу клинических испытаний в Аргентине (идентификатор клинического испытания: NCT04560881), Бахрейне, Иордании, Египте и ОАЭ. (Идентификатор клинического исследования: NCT04510207), (Регистрационный номер: ChiCTR2000034780), оценивающий заболеваемость COVID-19 у лиц, получивших две дозы вакцины.

По сообщениям, обе вакцины-кандидаты Sinopharm будут готовы к выпуску на рынок к концу года. 91 .14 сентября ОАЭ. выдала экстренное разрешение на введение вакцин Sinopharms медицинским работникам до получения крупномасштабных данных об их безопасности и эффективности 92 . 9 декабря ОАЭ. предоставил полное одобрение BBIBP-CorV, за которым следует Бахрейн 13 декабря 93,94 . 30 декабря Sinopharm объявила, что их кандидат имеет эффективность 79,34% и на следующий день получил одобрение в Китае. 95 С другой стороны, Египет выдал экстренное разрешение 3 января 2021 г. 96 .

Covaxin / BBV152 (Bharat Biotech / Индийский совет медицинских исследований / Национальный институт вирусологии)

Индийская компания Bharat Biotech и Индийский совет медицинских исследований разработали очищенную инактивированную вакцину из цельного вириона под названием Коваксин. Вакцина была разработана путем инактивации β-пропиолактоном индийского штамма нового коронавируса, выделенного Индийским национальным институтом вирусологии и размноженного в клетках Vero CCL-81. Было обнаружено, что версия вакцины-кандидата с квасцами значительно снижает или сводит на нет вирусную нагрузку и бронхоальвеолярное поражение у макак-резус, зараженных SARS-CoV-2, через 14 дней после получения второй дозы вакцины-кандидата, что подтверждается измерением вирусной нагрузки в жидкость бронхоальвеолярного лаважа, мазок из носа, мазок из горла и ткани легких через 7 дней после инфицирования у иммунизированных животных.Кроме того, никаких признаков пневмонии не было обнаружено в гистопатологических срезах вакцинированных и впоследствии зараженных вирусом животных 97 . Более того, авторы обнаружили, что комбинация квасцов и имидазохинолина, используемая в качестве адъюванта, значительно усиливала иммуногенность вакцины. Квасцы в основном действуют как индуктор NALP3-инфламмасомы 98 , в то время как имидазохинолин является агонистом Toll-подобных рецепторов 7 и 8.

Препринт клинического исследования фазы 1 BBV152 был выпущен 15 декабря 99 .Авторы сообщают о результатах, полученных от 375 участников, которые получали три различных препарата BBV152 ( n = 100 на каждый препарат) или адъювант Algel (на основе алюминия) ( n = 75). Три различных препарата включали 3 или 6 мкг SARS-CoV-2, инактивированного цельным вирионом, адсорбированного на квасцах (Algel-имидазохинолин), или 6 мкг SARS-CoV-2, инактивированного цельным вирионом, адсорбированного только на Algel. Участники получали две внутримышечные дозы с интервалом 2 недели, и оценивали безопасность и иммуногенность каждого препарата.Было обнаружено, что побочные эффекты были легкими или умеренными, с частотой от 10 до 20%, а боль в месте инъекции была наиболее частым событием, о котором сообщалось. В обеих группах алгель-имидазохинолина сообщалось об индукции высоких титров антител против SARS-CoV-2, CD4 + и CD8 + Т-клеток, которые были значительно выше, чем в группе, получавшей только алгель. Ответы Т-клеток оказались смещенными к Th2, тогда как уровни сероконверсии после второй дозы составили 87,9% и 91,9% для групп 3 и 6 мкг соответственно.Кроме того, титры нейтрализующих антител против SARS-CoV-2 и скорость сероконверсии оценивались как с помощью анализа микронейтрализации с использованием SARS-CoV-2, так и с помощью теста нейтрализации уменьшения образования бляшек с использованием трех разных штаммов для вирусного заражения. Титры нейтрализующих антител были значительно выше в двух группах алюм-имидазохинолина, чем в группе с вакциной только на основе алгеля, в то время как уровни нейтрализующей сероконверсии составляли 93,4% и 86,4% в группах 3 и 6 мкг адъюванта с алюм-имидазохинолиновыми группами, соответственно, по сравнению с 86.6% в группе 6 мкг только алгеля.

Рандомизированное двойное слепое клиническое исследование фазы 3 для оценки эффективности, безопасности и иммуногенности этого кандидата началось 23 октября (регистрационный номер: CTRI / 2020/11/028976) в Индии. Всего 25 800 взрослых участников получат 3 мкг адъювантной формы кандидата или адъювантного фосфатно-солевого буфера в качестве плацебо в режиме первичной бустерной иммунизации из двух внутримышечных иммунизаций с интервалом в 4 недели. Вакцина-кандидат содержит 6 мкг инактивированного вируса на одну вакцинацию.Первые результаты клинического исследования фазы 3 ожидаются в первом триместре 2021 года.

3 января -го числа , 2021 года Индия предоставила EUA BBV152, хотя участники все еще набираются для испытаний на безопасность и эффективность 3 фазы кандидатов.

Вакцины с белковыми субъединицами

NVX-CoV2373 (Novavax)

Подобно вакцинам с инактивированными патогенами, кандидаты в белковые субъединицы обычно демонстрируют чрезвычайно благоприятный профиль безопасности, но требуют многократных бустерных доз и вызывают клеточные ответы низкого уровня.

Компания Novavax из Мэриленда разработала предварительно слитую рекомбинантную наночастицу гликопротеина SARS-CoV-2 S полной длины, экспрессируемую в системе бакуловирус-Sf9, и вводимую с адъювантом под названием Matrix M1. Адъювант Matrix M1 на основе сапонина используется именно для борьбы с отсутствием клеточно-опосредованных иммунных ответов, которые характерны для вакцин на основе белковых субъединиц 100 .

Матричный M-адъювант NVX-CoV2373 был впервые исследован на животных моделях, таких как крысы и павианы, для оценки иммуногенности.Действительно, было обнаружено, что добавление адъюванта значительно увеличивает продукцию антител у иммунизированных мышей BALB / c и вызывает сильные Т-клеточные ответы, которые проявляют фенотип с перекосом по Th2. Введение двухдозового режима NVX-CoV2373 с адъювантом Matrix M вызывало антитела с высоким титром, которые, как было показано, эффективно нейтрализовали in vitro цитопатические эффекты SARS-CoV-2 на клетки Vero E6, а также предотвращали инфицирование мышей, трансфицированных вирусом. экспрессируют человеческий рецептор ACE2 с помощью SARS-CoV-2.Более того, эти результаты были воспроизведены на оливковых бабуинах, получавших внутримышечно две дозы NVX-CoV2373 с адъювантом Matrix M с интервалом в 3 недели 101 .

Обнаружены дополнительные исследования на яванских макаках ( Macaca fascicularis ), иммунизированных матриксом M с адъювантом NVX-CoV2373, а затем подвергшихся интраназальному и интратрахеальному заражению штаммом SARS-CoV-2 2019-nCoV / USA-WA1 / 2020. для выработки высоких уровней нейтрализующих антител против S, которые защищают их как от инфекций верхних и нижних дыхательных путей, так и от болезней легких.Уровни нейтрализующих антител рассчитывали с помощью анализа цитопатического эффекта SARS-CoV-2 в клетках Vero E6 102 .

После этих многообещающих доклинических результатов на животных моделях, Новавакс начал испытание фазы 1/2, результаты которого были опубликованы в Медицинском журнале Новой Англии 2 сентября 103 . Всего 131 здоровый взрослый человек был рандомизирован для получения двух введений вакцины с адъювантом или плацебо или без него. Произведенные побочные эффекты были нулевыми или легкими и непродолжительными.Добавление адъюванта усиливало иммунные ответы, вызываемые вакциной-кандидатом, и приводило к клеточным ответам, которые проявляли фенотип с перекосом по Th2. Анти-S IgG и нейтрализующие антитела, индуцированные вакцинацией, превышали те, которые были обнаружены в сыворотках выздоравливающих пациентов с COVID-19.

23 сентября Novavax запустил 3-ю фазу исследования, цель которого — привлечь до 9000 добровольцев в Соединенном Королевстве (регистрационный номер: 2020-004123-16) и планируется расширить его в США, Индии и других странах ( Инжир.1). В том же месяце Novavax наладила сотрудничество с Индийским институтом сыворотки, что позволит производить до 2 миллиардов доз в год. 28 декабря Novavax инициировал 3-ю фазу исследования в США с целью набора 30 000 участников, половина из которых получит 5 мкг полноразмерных рекомбинантных наночастиц гликопротеина SARS-CoV-2 S перед слиянием с адъювантом 50 мкг Matrix M1 (идентификатор клинического испытания). : NCT04611802).

Из списка десяти ведущих вакцин-кандидатов пять (mRNA-1273, mRNA-BNT162b2, AZD1222, JNJ-78436735, NVX-CoV2373) являются частью Operation Warp Speed, инициативы, цель которой — доставить 300 миллионов доз. безопасных и эффективных вакцин к середине 2021 года в США.S.

ZF2001 (Anhui Zhifei Longcom Biopharmaceutical / Китайская академия медицинских наук)

Последним кандидатом субъединичной вакцины для клинических исследований фазы 3 является адъювантный димерный антиген RBD, разработанный Anhui Zhifei Longcom Biopharmaceutical и Институтом микробиологии Китайская академия медицинских наук. Фаза 3 клинического исследования была начата в декабре 104 и первоначально будет проводиться в Китае и Узбекистане, а затем в Индонезии, Пакистане и Эквадоре в качестве исследовательских центров (идентификатор клинического исследования: NCT04646590 и регистрационный номер: ChiCTR2000040153).Дизайн исследования включает набор 22 000 добровольцев из Китая и 7 000 субъектов за пределами Китая, всего 29 000 добровольцев. По этому кандидату до сих пор нет опубликованных результатов, однако данные его плацебо-контролируемого клинического исследования фазы 2 (идентификатор клинического исследования: NCT04466085), проведенного с участием в общей сложности 900 участников в возрасте от 18 до 59 лет, предполагают, что режим приема 2 или 3 доз оценивается. Каждая иммунизация будет разделена на 4 недели.

Неизвестное название (Санофи Пастер / GlaxoSmithKline)

Этот кандидат разработан аналогично четырехвалентной вакцине FluBlok, производимой Санофи.Санофи использует систему экспрессии бакуловируса для передачи генетической информации об иммуногене в клетки чешуекрылых насекомых, которые впоследствии экспрессируют высокие уровни кодифицированного антигена 105 , в данном случае S-белка SARS-CoV-2. GSK предоставляет адъювант на основе сквалена AS03 (адъювантная система 3), который успешно используется в различных вакцинах, разработанных GSK, таких как вакцина против пандемического гриппа A (h2N1) под названием Pandemrix 106 . 3 сентября Санофи объявила о начале комбинированных клинических испытаний фазы 1/2 с вакциной-кандидатом 107 .В этом испытании приняли участие 440 участников из 11 исследовательских центров США (регистрационный номер: NCT04537208). Участники были разделены на три разные группы и получили одну или две дозы вакцины или контрольную группу плацебо, соответственно. Однако 11 декабря Санофи и GSK объявили, что их кандидат не смог вызвать сильного иммунного ответа у участников старше 50 лет и продемонстрировал эффективность только у взрослых в возрасте 18–49 лет. Таким образом, две компании планируют оптимизировать концентрацию антигена, вводимого их кандидатом, для повышения его иммуногенности и начать фазу 2b с новым составом, который будет сравниваться с уже разрешенной вакциной против SARS-CoV-2 108 .

Вакцина с вирусоподобными частицами

CoVLP (Medicago)

Вакцины с вирусоподобными частицами призваны объединить эффективность вакцин с ослабленными патогенами с превосходным профилем безопасности, обычно обнаруживаемым в субъединичных вакцинах. VLP отображает множество копий целевого антигена на своей поверхности и имеет размер, который способствует распознаванию и последующему захвату антиген-представляющими клетками, что способствует его эффективному фагоцитозу, процессингу и представлению дендритными клетками и вызывает сильные адаптивные ответы.

Единственный продвинутый кандидат против SARS-CoV-2, использующий эту стратегию, — это вакцина, разработанная компанией Medicago из Квебека. Подход Medicago уникален, поскольку он использует трансфицированное вирусом растение Nicotiana benthamiana для экспрессии тримерной субъединичной формы S-белка SARS-CoV-2 и сборки ее на поверхности VLP, которые собирают и используют для иммунизации.

Фаза 1 клинического исследования была проведена после включения 180 участников в возрасте 18–55 лет, которым была проведена двухвакцинальная вакцинация любой из трех доз (3.75 мкг, 7,5 мкг и 15 мкг) на дозу. Более того, каждая из доз была дополнена адъювантами CpG 1018 или AS03 или применялась без адъюванта. CpG 1018 представляет собой лиганд Toll-подобного рецептора 9, разработанный Dynavax, который вызывает устойчивые клеточные и гуморальные ответы 109 , в то время как адъювант AS03 на основе сквалена разработан и запатентован GSK и использовался в нескольких продуктах компании 110 . Результаты этого исследования были опубликованы в Интернете в виде препринта 6 ноября 111 и указывают на то, что введение CoVLP хорошо переносилось, поскольку оно приводило к временным нежелательным явлениям от легких до умеренных.Более того, не было дозозависимого эффекта на индукцию нейтрализующих антител, и добавление обоих адъювантов вызывало сильные гуморальные и клеточные ответы. Однако при введении вместе с AS03 даже самая низкая доза вакцины-кандидата 3,75 мкг была способна вызвать сильные Т-клеточные ответы и уровни нейтрализующих антител, которые были примерно в 10 раз выше, чем в среднем у выздоравливающих людей. .

На основании этих результатов 19 ноября начался набор пациентов в рандомизированной, слепой, плацебо-контролируемой фазе 2/3 (идентификатор клинического исследования: NCT04636697).В исследовании примут участие 30 612 взрослых добровольцев, которые получат 2 внутримышечные дозы 3,75 мкг вакцины CoVLP с адъювантом 0,5 мл адъюванта AS03 или плацебо с разницей в 3 недели.

Ошибка 404 — публичная библиотека Скоки

Ошибка 404 — публичная библиотека Скоки — OverDrive ×

Вам могут быть доступны другие названия.Войдите, чтобы увидеть полную коллекцию.

Запрошенный URL-адрес не найден. Пожалуйста, проверьте правописание и попробуйте еще раз.

404 — Не найдено

8fcdc128d94145b6b0a6a802d770117f


Вернуться

Время сеанса истекло.Пожалуйста, войдите в систему еще раз, чтобы вы могли продолжать заимствовать заголовки и получать доступ к страницам «Ссуды», «Список желаний» и «Задержки».

Если проблема не исчезла, выполните следующие действия, чтобы войти в систему.

Добавьте библиотечную карточку в свою учетную запись, чтобы брать книги, размещать удержания и добавлять книги в свой список желаний.

Есть карта? Добавьте его сейчас, чтобы начать заимствовать из коллекции.

Библиотечную карточку, которую вы добавили ранее, нельзя использовать для выполнения этого действия. Пожалуйста, добавьте свою карту еще раз или добавьте другую карту. Если вы получили сообщение об ошибке, обратитесь за помощью в свою библиотеку.

Garmin | Что такое GPS?

Глобальная система позиционирования (GPS) — это спутниковая навигационная система, состоящая как минимум из 24 спутников.GPS работает в любых погодных условиях, в любой точке мира, 24 часа в сутки, без абонентской платы или платы за установку. Министерство обороны США (USDOD) первоначально вывело спутники на орбиту для использования в военных целях, но в 1980-х годах они стали доступны для использования в гражданских целях.

Как работает GPS

спутников GPS обращаются вокруг Земли дважды в день по точной орбите. Каждый спутник передает уникальный сигнал и параметры орбиты, которые позволяют устройствам GPS декодировать и вычислять точное местоположение спутника.Приемники GPS используют эту информацию и трилатерацию для расчета точного местоположения пользователя. По сути, приемник GPS измеряет расстояние до каждого спутника по времени, необходимому для приема переданного сигнала. Благодаря измерениям расстояния с нескольких спутников, приемник может определять местоположение пользователя и отображать его в электронном виде, чтобы измерить ваш беговой маршрут, нанести на карту поле для гольфа, найти дорогу домой или отправиться куда угодно.

Чтобы вычислить ваше двумерное положение (широту и долготу) и отследить движение, приемник GPS должен быть привязан к сигналу как минимум 3 спутников.При наличии 4 или более спутников приемник может определить ваше трехмерное положение (широту, долготу и высоту). Как правило, приемник GPS отслеживает 8 или более спутников, но это зависит от времени суток и вашего местоположения на Земле. Некоторые устройства могут делать все это прямо с вашего запястья.

После определения вашего местоположения устройство GPS может вычислить другую информацию, например:

  • Скорость
  • Подшипник
  • Дорожка
  • Расстояние поездки
  • Расстояние до пункта назначения
  • Время восхода и захода солнца
  • И более

Насколько точен GPS?

Современные GPS-приемники чрезвычайно точны благодаря своей параллельной многоканальной конструкции.Наши приемники быстро захватывают спутники при первом включении. Они поддерживают отслеживание движения в густых зарослях деревьев или в городских условиях с высокими зданиями. Определенные атмосферные факторы и другие источники ошибок могут повлиять на точность приемников GPS. GPS-приемники Garmin обычно имеют точность до 10 метров. На воде точность еще лучше.

Точность некоторых GPS-приемников Garmin улучшена с помощью WAAS (Wide Area Augmentation System). Эта возможность может повысить точность до более чем 3 метров за счет поправок на атмосферу.Для использования спутников WAAS не требуется никакого дополнительного оборудования или дополнительных сборов. Пользователи также могут получить лучшую точность с помощью дифференциального GPS (DGPS), который корректирует расстояния GPS в среднем с точностью до 1–3 метров. Береговая охрана США управляет наиболее распространенной службой коррекции DGPS, состоящей из сети вышек, которые принимают сигналы GPS и передают скорректированный сигнал с помощью радиомаяков. Чтобы получить скорректированный сигнал, пользователи должны иметь дифференциальный приемник маяка и антенну маяка в дополнение к их GPS.

Другие системы GPS

В мире существуют и другие системы, похожие на GPS, которые все классифицируются как Глобальная навигационная спутниковая система (GNSS). ГЛОНАСС — спутниковая группировка, созданная Россией. Европейское космическое агентство создает Galileo, а Китай создает BeiDou. Большинство приемников Garmin отслеживают как ГЛОНАСС, так и GPS, а некоторые даже отслеживают BeiDou. Вы можете рассчитывать на более надежное решение, когда будете отслеживать больше спутников. Вы можете отслеживать около 20 с новыми продуктами Garmin.

Спутниковая система GPS

31 спутник, который в настоящее время составляет космический сегмент GPS, вращается вокруг Земли на высоте около 12 000 миль над нами. Эти спутники постоянно движутся, совершая два полных оборота менее чем за 24 часа. Они движутся со скоростью примерно 7000 миль в час. Небольшие ракетные ускорители удерживают каждый спутник в правильном направлении.

Вот еще несколько интересных фактов о спутниках GPS:

  • Официальное название USDOD для GPS — NAVSTAR
  • .
  • Первый спутник GPS был запущен в 1978 году.
  • Полная группировка из 24 спутников была создана в 1994 году.
  • Срок службы каждого спутника составляет около 10 лет. Заменители постоянно строятся и выводятся на орбиту.
  • Спутник GPS весит приблизительно 2 000 фунтов и составляет около 17 футов в поперечнике с выдвинутыми солнечными панелями.
  • Спутники
  • GPS питаются от солнечной энергии, но имеют на борту резервные батареи на случай солнечного затмения.
  • Мощность передатчика составляет всего 50 Вт или меньше.

Какой сигнал?

спутника GPS передают как минимум 2 маломощных радиосигнала. Сигналы проходят по прямой видимости, то есть они проходят через облака, стекло и пластик, но не проходят через большинство твердых объектов, таких как здания и горы. Однако современные приемники более чувствительны и обычно могут отслеживать дома.

Сигнал GPS содержит 3 различных типа информации:

  • Псевдослучайный код — это идентификатор.код, определяющий, какой спутник передает информацию. Вы можете увидеть, с каких спутников вы получаете сигналы, на странице спутников вашего устройства.
  • Эфемеридные данные необходимы для определения положения спутника и предоставляют важную информацию о состоянии спутника, текущей дате и времени.
  • Данные альманаха сообщают приемнику GPS, где должен находиться каждый спутник GPS в любое время в течение дня, и показывают информацию об орбите для этого спутника и всех других спутников в системе.

Факторы, которые могут повлиять на сигнал и точность GPS, включают следующее:

  • Задержки в ионосфере и тропосфере: Спутниковые сигналы замедляются по мере прохождения через атмосферу. Система GPS использует встроенную модель для частичной коррекции этого типа ошибки.
  • Многолучевое распространение сигнала: Сигнал GPS может отражаться от таких объектов, как высокие здания или большие скальные поверхности, прежде чем он достигнет приемника, что увеличит время прохождения сигнала и вызовет ошибки.
  • Ошибки часов приемника: Встроенные часы приемника могут иметь небольшие временные ошибки, поскольку они менее точны, чем атомные часы на спутниках GPS.
  • Орбитальные ошибки: Сообщаемое местоположение спутника может быть неточным.
  • Количество видимых спутников: Чем больше спутников может «видеть» GPS-приемник, тем выше точность. Когда сигнал заблокирован, вы можете получить ошибки положения или, возможно, вообще не считывать положение.Устройства GPS обычно не работают под водой или под землей, но новые высокочувствительные приемники могут отслеживать некоторые сигналы, когда они находятся внутри зданий или под деревьями.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.